汪軒羽 劉雙萍

摘 要：腫瘤細(xì)胞的代謝重編程可維持腫瘤的生長，細(xì)胞代謝的改變與腫瘤的發(fā)生發(fā)展互為因果關(guān)系。以腫瘤代謝為靶點(diǎn)的藥物可作用于腫瘤代謝關(guān)鍵酶，通過對(duì)其表達(dá)及酶活性的調(diào)控、蛋白修飾、突變等實(shí)現(xiàn)對(duì)腫瘤的抑制。以腫瘤代謝為靶點(diǎn)的抗腫瘤研究已是如今國內(nèi)外研究的熱點(diǎn)，已有多種藥物被證實(shí)可用于臨床抗腫瘤的治療。

關(guān)鍵詞：腫瘤；代謝酶；靶向藥物

傳統(tǒng)抗腫瘤治療主要是作用于腫瘤細(xì)胞，通過凋亡或自噬等途徑抑制腫瘤細(xì)胞增殖。之后，精準(zhǔn)靶向抗腫瘤治療受到臨床治療的青睞，近年來，醫(yī)學(xué)生物界對(duì)于腫瘤細(xì)胞的代謝研究日益深入，且有關(guān)分子生物實(shí)驗(yàn)技術(shù)的不斷發(fā)展，以腫瘤代謝途徑所涉及的關(guān)鍵催化酶為靶點(diǎn)用于腫瘤的診斷和治療也變得格外重要。

一、代謝異常與腫瘤發(fā)生的關(guān)系

腫瘤組織的代謝異?？纱龠M(jìn)腫瘤的發(fā)生和發(fā)展，并且其代謝異常機(jī)制非常復(fù)雜。1924年，Otto Warburg提出了腫瘤細(xì)胞存在能量代謝異常的“Warburg 效應(yīng)”：無論在有氧或無氧條件下，腫瘤細(xì)胞均能大量攝取葡萄糖，通過糖酵解途徑產(chǎn)生乳酸和能量以維持其快速增長，并且該過程不涉及三羧酸循環(huán)和氧化磷酸化等途徑。有學(xué)者認(rèn)為可能是由于線粒體損傷導(dǎo)致這種腫瘤的代謝異常。但之后有學(xué)者認(rèn)為由于腫瘤在發(fā)生早期供氧不足導(dǎo)致其不經(jīng)過三羧酸循環(huán)和氧化磷酸化途徑，而是通過糖酵解產(chǎn)生乳酸和能量未嘗腫瘤的發(fā)展[1]。最近的研究解釋了該現(xiàn)象發(fā)生的原因：腫瘤細(xì)胞攝取葡萄糖通過糖酵解途徑的過程涉及許多重要分支，這些分支可產(chǎn)生蛋白質(zhì)、脂肪、核酸等大分子營養(yǎng)物質(zhì)，為腫瘤細(xì)胞提供營養(yǎng)能量，維持腫瘤細(xì)胞倍增，最終使腫瘤細(xì)胞代謝表現(xiàn)為攝取葡萄糖發(fā)生糖酵解，氧化磷酸化減弱，磷酸戊糖途徑增強(qiáng)等。

在腫瘤發(fā)生過程中，整個(gè)代謝網(wǎng)絡(luò)在原癌基因、抑癌基因主導(dǎo)下發(fā)生重編程，營養(yǎng)元素在腫瘤細(xì)胞代謝網(wǎng)絡(luò)中的流向和流量被重新定義，這個(gè)過程被稱為腫瘤細(xì)胞代謝重編程，以實(shí)現(xiàn)腫瘤細(xì)胞能量需求和合成代謝的平衡，利于生物大分子合成，達(dá)到腫瘤細(xì)胞快速大量增殖的目的。

二、靶向腫瘤代謝的藥物研究機(jī)制

近年來，越來越多的證據(jù)顯示腫瘤細(xì)胞中代謝酶異常是調(diào)控癌基因和抑癌基因功能的一個(gè)重要方式，以腫瘤代謝為靶點(diǎn)的抗腫瘤治療越來越受到研究生的關(guān)注，其中以代謝酶為靶點(diǎn)的研究尤為重要。

1.代謝酶表達(dá)異常

腫瘤細(xì)胞在供血不足缺乏氧氣情況下，可大量攝取葡萄糖通過糖酵解途徑產(chǎn)生維持其生長的能量。其中涉及的關(guān)鍵機(jī)制是通過缺氧誘導(dǎo)因子（hypoxia inducible factor，HIF）激活葡萄糖轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白（glucose transporter 1，GLUT1）、己糖激酶Ⅱ（hexokinaseⅡ，HKⅡ）、6-磷酸果糖激酶1（6-phosphofructo-1-kinase，PFK1）、乳酸脫氫酶（lactate dehydrogenase，LDH）[2]等轉(zhuǎn)錄和表達(dá)水平，促進(jìn)腫瘤生長。Liu等發(fā)現(xiàn)抑制GLUT1的轉(zhuǎn)錄表達(dá)可以抑制非小細(xì)胞肺癌的增殖[3]；Patra等研究發(fā)現(xiàn)降低己糖激酶Ⅱ的表達(dá)可以抑制乳腺癌的增殖和細(xì)胞存活[4]；Kole等人認(rèn)為PFK1的過表達(dá)可使多種腫瘤細(xì)胞大量攝取葡萄糖進(jìn)入糖酵解；Koukourakis等闡述了當(dāng)LDH過表達(dá)時(shí)可促進(jìn)丙酮酸生成乳酸[5]。此外，腫瘤的生長需要核酸等大分子物質(zhì)的支持，磷酸戊糖途徑（pentose phosphate pathway，PPP）的激活可為其提供合成核酸的前體，從而促進(jìn)腫瘤發(fā)展。Stonestrom等發(fā)現(xiàn)葡萄糖-6-磷酸脫氫酶（glucose 6-phosphatedehydrogenase，G6PD）的激活和過表達(dá)可通過促進(jìn)PPP誘發(fā)多種腫瘤的發(fā)生和發(fā)展。

2.代謝酶的異常修飾

蛋白質(zhì)的修飾包括磷酸化、甲基化、乙?；?、泛素化、糖基化等。腫瘤代謝相關(guān)酶在發(fā)生翻譯后修飾后，可為激活該酶活性、產(chǎn)生大量能量或生成核酸等大分子物質(zhì)，促進(jìn)腫瘤發(fā)生。Liu等研究表明精氨酸甲基轉(zhuǎn)移酶1（Coactivitor-Associated Arginine Methyltransferase1，CARM1）可激活丙酮酸激酶M2（（pyruvate kinase M2，PKM2）甲基化促進(jìn)腫瘤細(xì)胞的增殖[6]；Vogelauer等發(fā)現(xiàn)蛋白去乙?；种苿℉istone DeacetylaseInhibitor，HDACi）可以抑制 G6PD 的乙?；?，通過抑制PPP使DNA合成減少從而抑制腫瘤的生長[7]。

3.代謝酶的異常突變

腫瘤代謝相關(guān)酶在特定情況下可發(fā)生突變，其促進(jìn)腫瘤發(fā)生的機(jī)制可能是突變后酶結(jié)構(gòu)和酶活性改變從而促進(jìn)糖酵解或PPP途徑，為腫瘤提供能量。Jha等丙酮酸脫氫酶激酶（pyruvate dehydrogenase kinase，PDK）可使丙酮酸脫氫酶（pyruvate dehydrogenase，PDH）特定絲氨酸位點(diǎn)發(fā)生突變，抑制丙酮酸進(jìn)入三羧酸循環(huán)，促進(jìn)糖酵解，產(chǎn)生大量乳酸和能量，促進(jìn)腫瘤增殖[8]；Dang等發(fā)現(xiàn)在白血病和腦膠質(zhì)瘤中，異檸檬酸脫氫酶（isocitrate dehydrogenase，IDH）可發(fā)生突變，該突變導(dǎo)致致癌物2-HG積累，促進(jìn)腫瘤生長[9]；Xiao等發(fā)現(xiàn)胡索酸酶（fumarate hydratase，F(xiàn)H）在腎癌、副神經(jīng)節(jié)瘤、肉瘤等均發(fā)生突變，該突變與多種癌癥的發(fā)生具有非常緊密的聯(lián)系。

三、針對(duì)腫瘤代謝異常的靶向藥物研究現(xiàn)狀

腫瘤在發(fā)生發(fā)展過程中涉及整個(gè)代謝網(wǎng)絡(luò)的異常變化，這種變化并非產(chǎn)生新的代謝途徑而是改變代謝網(wǎng)絡(luò)中代謝酶或大分子營養(yǎng)物質(zhì)等的流向和流量，加速腫瘤細(xì)胞的增殖與發(fā)展。如今，以腫瘤代謝為靶點(diǎn)的藥物治療與研究已經(jīng)受到越來越多的重視，多種藥物經(jīng)驗(yàn)證已成功被用于臨床治療，還有多種藥物正在試驗(yàn)中。

1.AGI-6780

AGI-6780是設(shè)計(jì)出的一種能夠靶向抑制IDH的小分子藥物。它是一種具有2HG抑制和長停留時(shí)間的分子。這種小分子藥物通過強(qiáng)效的作用于腫瘤相關(guān)的突變體IDH2/R140Q發(fā)揮靶向抑制作用，從而減緩腦腫瘤以及急性髓性白血病等癌癥。AGI-6780在誘導(dǎo)2HG水平中不僅變現(xiàn)出很強(qiáng)力的藥效，而且具有很高的選擇性。

2.2-脫氧葡萄糖

2-脫氧葡萄糖（2-DG）是一種葡萄糖異構(gòu)體，HK-Ⅱ?qū)⒛[瘤細(xì)胞攝取的2-DG磷酸化為6磷酸2-DG，6磷酸2-DG不能進(jìn)行葡萄糖代謝，即不能產(chǎn)生維持腫瘤增殖的能量，這就阻斷了HK-Ⅱ過表達(dá)促進(jìn)腫瘤細(xì)胞的糖酵解并獲能的過程。已有研究證明，2-DG可以通過靶向HK-Ⅱ抑制胰腺癌及直腸癌細(xì)胞的增殖，不僅如此，2-DG也已證實(shí)可以增強(qiáng)乳腺癌細(xì)胞對(duì)阿霉素的化療敏感性，但是2-GD通過靶向HK-Ⅱ降低ATP生成從而抑制腫瘤的具體機(jī)制還有待進(jìn)一步證實(shí)。

3.二氯乙酸

二氯乙酸（dichloroacetate，DCA）是一種小分子抑制劑，可通過靶向抑制PDK，進(jìn)而抑制丙酮酸通過糖酵解生成大量乳酸。Sutendra等研究表明DCA除了可以改變腫瘤的代謝流向和流量，還能促進(jìn)葡萄糖氧化產(chǎn)生活性氧，進(jìn)而殺傷腫瘤。DCA作為治療乳酸性酸中毒的藥物已經(jīng)被廣泛應(yīng)用于臨床，但作為抗腫瘤的靶向藥物仍然在臨床試驗(yàn)中。

4.WZB117

WZB117即2-氟-6-（間羥基苯甲酰氧基）苯基間-羥基苯甲酸酯，是一類具有糖轉(zhuǎn)運(yùn)抑制效力的多酚類化合物。Ojelabi等發(fā)現(xiàn)WZB117在葡萄糖結(jié)合位點(diǎn)與GLUT1相互作用，因此作為葡萄糖攝取和交換葡萄糖轉(zhuǎn)運(yùn)的可逆競爭性抑制劑，抑制人紅細(xì)胞和癌細(xì)胞系中的糖轉(zhuǎn)運(yùn)，并通過限制糖酵解抑制小鼠的腫瘤生長。WZB117抑制胰島素敏感性葡萄糖轉(zhuǎn)運(yùn)（GLUT4）的效力高于其抑制GLUT1或GLUT3的效力。雖然這種方法對(duì)癌細(xì)胞消除的前景很有希望，但體內(nèi)葡萄糖轉(zhuǎn)運(yùn)抑制可能會(huì)引起一些常見的并發(fā)癥，包括胰島素分泌受損，血糖升高，利尿，血腦屏障葡葡萄糖轉(zhuǎn)運(yùn)受損，健康細(xì)胞代謝能力降低等。

腫瘤在發(fā)生發(fā)展過程中常發(fā)生代謝異常并進(jìn)行代謝重編程，從而更加有利于腫瘤細(xì)胞的倍增。在腫瘤靶向治療的研究和應(yīng)用中，已有大量抗腫瘤藥物被驗(yàn)證可用于臨床，雖然針對(duì)腫瘤殺傷作用的藥物并不難發(fā)現(xiàn)，但尋求可以靶向特異性殺傷腫瘤而減少對(duì)正常細(xì)胞的傷害的藥物卻難上加難。因此，致力腫瘤細(xì)胞的能量代謝的研究將有助于為臨床上提供特異性靶向腫瘤細(xì)胞且長期有效的藥物治療。

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