周海艷 殷松樓

[摘要] 目的 探討嗎替麥考酚酯與環(huán)磷酰胺用于治療結(jié)締組織病相關(guān)肺間質(zhì)病變的臨床觀察。方法 方便選取2013年12月—2018年2月在該院接受治療的結(jié)締組織病相關(guān)肺間質(zhì)病變患者共62例，分為觀察組和對(duì)照組各31例。觀察組采用激素聯(lián)合嗎替麥考酚酯進(jìn)行治療，對(duì)照組則采用激素聯(lián)合環(huán)磷酰胺進(jìn)行治療。比較兩組患者治療前后肺功能情況、臨床指標(biāo)以及不良反應(yīng)發(fā)生率。結(jié)果 觀察組患者在6個(gè)月的FVC和FEV1指標(biāo)分別（70.4±14.3）mL、（72.2±14.5）%，明顯優(yōu)于對(duì)照組患者在6個(gè)月的FVC和FEV1指標(biāo)（69.4±12.4）mL、（71.2±10.4）%；觀察組患者在12個(gè)月的FVC和FEV1指標(biāo)分別（74.2±12.6）mL、（73.3±13.5）%，明顯優(yōu)于對(duì)照組患者在12個(gè)月的FVC和FEV1指標(biāo)（69.9±12.6）mL、（71.3±14.5）%；觀察組患者的DLco指標(biāo)在治療3、6、12個(gè)月時(shí)分別為（60.7±13.5）%、（60.8±14.0）%、（60.9±13.8）%，明顯優(yōu)于對(duì)照組患者治療3、6、12個(gè)月的指標(biāo)（60.5±13.8）%、（61.5±11.6）%、（61.9±15.4）%，兩組患者肺功能情況比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）。治療后，觀察組患者的SP-A（899.5±245.3）ng/L、SP-D（7.3±1.6）ng/L以及ESR（14.8±4.4）mm/h三項(xiàng)指標(biāo)均明顯優(yōu)于對(duì)照組患者的SP-A（1 137.6±467.1）ng/L、SP-D（9.3±2.3）ng/L以及ESR（18.7±5.2）mm/h，兩組患者差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）。觀察組患者不良反應(yīng)發(fā)生概率為19.35%，與照組患者不良反應(yīng)發(fā)生概率22.58%比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）。結(jié)論 嗎替麥考酚酯治療結(jié)締組織病肺間質(zhì)病變，在穩(wěn)定肺功能、改善患者紅細(xì)胞沉降率和血清表面活性蛋白水平方面均優(yōu)于環(huán)磷酰胺。

[關(guān)鍵詞] 嗎替麥考酚酯；環(huán)磷酰胺；結(jié)締組織??；肺間質(zhì)病變

[中圖分類(lèi)號(hào)] R563 [文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼] A [文章編號(hào)] 1674-0742（2018）06（b）-0085-03

Clinical Analysis of Mycophenolate Mofetil and Cyclophosphamide in Treatment of Connective Tissue Disease Associated Pulmonary Interstitial Lesions

ZHOU Hai-yan1，YIN Song-lou 2

1.Department of Rheumatism， Shuyang People's Hospital， Shuyang， Jiangsu Province， 223600 China；2.Department of Rheumatism， Affiliated Hospital of Xuzhou Medical ，Xuzhou，Jiangsu Province， 221000 China

[Abstract] Objective To study the clinical observation of mycophenolate mofetil and cyclophosphamide in treatment of connective tissue disease associated pulmonary interstitial lesions. Methods 62 cases of patients with connective tissue disease associated pulmonary interstitial lesions treated in our hospital from December 2013 to February 2018 were convenient selected and divided into two groups with 31 cases in each， the observation group were treated with hormone combined with mycophenolate mofetil， while the control group were treated with hormone combined with cyclophosphamide， and the lung function， clinical index and incidence rate of adverse reactions before and after treatment of the two groups were compared. Results The FVC and FEV1 in 6 months in the observation group were obviously better than those in the control group（70.4±14.3）mL，（（72.2±14.5）% vs （69.4±12.4）mL，（71.2±10.4）%]， and the FVC and FEV1 in 12 months in the observation group were obviously better than those in 12 months in the control group[（74.2±12.6）mL，（73.3±13.5）% vs （69.9±12.6）mL， （71.3±14.5）%]， and the DLco indexes in 3， 6， 12 months after treatment in the observation group were obviously better than those in the control group[（60.7±13.5）%，（60.8±14.0）%，（60.9±13.8）% vs （60.5±13.8）%，（61.5±11.6）%，（61.9±15.4）%]， and the difference in the lung function between the two groups was statistically significant（P<0.05）， after treatment， the SP-A（899.5±245.3）ng/L， SP-D（7.3±1.6）ng/L and ESR （14.8±4.4）mm/h were obviously better than those in the control group SP-A（1 137.6±467.1）ng/L， SP-D（9.3±2.3）ng/L， ESR（18.7±5.2）mm/h， and the differences between the two groups were statistically significant（19.35% vs 22.58%）（P<0.05）， and the difference in the occurrence probability of adverse reactions in the observation group between the two groups was statistically significant（P>0.05）. Conclusion The mycophenolate mofetil in treatment of connective tissue disease associated pulmonary interstitial lesions has a better effect on stabilizing the lung function， and improving the erythrocyte sedimentation rate and serum surface activity protein than cyclophosphamide.

[Key words] Mycophenolate mofetil； Cyclophosphamide； Connective tissue disease； Pulmonary interstitial lesions

間質(zhì)性肺病作為近年來(lái)醫(yī)學(xué)研究的熱點(diǎn)，已發(fā)現(xiàn)大約有200多種病因與其密切相關(guān)，其中結(jié)締組織病相關(guān)肺間質(zhì)病變占總發(fā)病率的30%以上，而肺間質(zhì)病變也是引起結(jié)締組織病患者預(yù)后不良的重要因素，因此，目前對(duì)于結(jié)締組織病相關(guān)肺間質(zhì)病變的治療尚未形成統(tǒng)一的有效的治療，而研究人員普遍認(rèn)為聯(lián)合應(yīng)用激素與免疫抑制劑可取得一定的臨床效果[1]。該研究通過(guò)對(duì)2013年12月—2018年2月期間該院收治的62例結(jié)締組織病相關(guān)肺間質(zhì)病變患者，分別采取激素聯(lián)合嗎替麥考酚酯與激素聯(lián)合環(huán)磷酰胺兩種方案治療并進(jìn)行臨床效果比較，旨在為患者的臨床用藥提供參考，現(xiàn)報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

該次研究對(duì)象方便選取在該院接受治療的結(jié)締組織病相關(guān)肺間質(zhì)病變患者共62例，均表現(xiàn)有不同程度的干咳、胸悶、氣促以及呼吸困難等臨床癥狀，且肺功能檢查顯示為彌散功能降低或限制性通氣功能障礙，符合結(jié)締組織病的相關(guān)分類(lèi)診斷標(biāo)準(zhǔn)。排除非結(jié)締組織病引起的肺間質(zhì)病變者、不可控的充血性心力衰竭者、阻塞性肺通氣障礙者、嚴(yán)重腹瀉者、惡性腫瘤者、急性感染者以及意識(shí)障礙者。根據(jù)隨機(jī)數(shù)字表法將所有患者分為觀察組和對(duì)照組各31例。觀察組男11例，女20例；年齡19～77歲，平均（47.3±5.6）歲；病程10個(gè)月～16年，平均（8.26±4.35）年。對(duì)照組男12例，女19例；年齡19～76歲，平均年齡（57.4±5.5）歲；病程11個(gè)月～15年，平均（8.31±4.29）年。該次研究所選病例經(jīng)醫(yī)院倫理委員會(huì)批準(zhǔn)同意。兩組患者的一般資料方面均差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05），具有臨床可比性。

1.2 方法

觀察組采用激素聯(lián)合嗎替麥考酚酯進(jìn)行治療，依據(jù)病情給予潑尼松（國(guó)藥準(zhǔn)字H44021207）20～60 mg/d，連用1個(gè)月后可適度調(diào)整劑量，維持劑量為≤10 mg/d；口服嗎替麥考酚酯（國(guó)藥準(zhǔn)字H20080403），1.5 g/d，分2次服用，連續(xù)用藥1年。對(duì)照組采用激素聯(lián)合環(huán)磷酰胺進(jìn)行治療，其中激素潑尼松的用法和用量與對(duì)照組相同；靜脈滴注環(huán)磷酰胺（國(guó)藥準(zhǔn)字H20031265），0.4～0.6 g/次，每半月1次，連續(xù)用藥3個(gè)月后改為每月1次，連續(xù)用藥1年。

1.3 觀察方法

①分別于治療后第3、6、12個(gè)月時(shí)對(duì)患者的肺功能指標(biāo)用力肺活量（FVC）、1 s用力呼氣容積（FEV1）以及肺一氧化碳彌散量（DLco）進(jìn)行記錄與分析。②檢測(cè)并比較治療后兩組患者的血清表面活性蛋白A（SP-A）、表面活性蛋白D（SP-D）以紅細(xì)胞沉降率（ESR）的情況。③統(tǒng)計(jì)并比較兩組患者在治療過(guò)程中出現(xiàn)的不良反應(yīng)情況[2]。

1.4 統(tǒng)計(jì)方法

將收集到的數(shù)據(jù)通過(guò)SPSS 18.0統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析，計(jì)數(shù)資料用[n（%）]表示，用χ2檢驗(yàn)，計(jì)量資料均用（x±s）表示，t檢驗(yàn)，以P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 肺功能情況比較

觀察組患者在治療12個(gè)月時(shí)，F(xiàn)VC和FEV1兩項(xiàng)指標(biāo)與治療前相比差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）。對(duì)照組患者在治療6個(gè)月時(shí)的FVC和FEV1兩項(xiàng)指標(biāo)與治療前相比差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）。同時(shí)，兩組患者的DLco指標(biāo)在治療3、6、12個(gè)月時(shí)與治療前相比差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）。由表1可知，嗎替麥考酚酯對(duì)肺功能的穩(wěn)定作用明顯優(yōu)于環(huán)磷酰胺。

2.2 臨床指標(biāo)比較

治療后，觀察組患者的SP-A、SP-D以及ESR三項(xiàng)指標(biāo)均明顯優(yōu)于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）。

2.3 感染情況比較

觀察組和對(duì)照組的不良反應(yīng)發(fā)生率分別為22.58%、19.35%，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）。見(jiàn)表3。

3 討論

結(jié)締組織病是一種較為常見(jiàn)的臨床病癥，以女性患者居多，可引起肺間質(zhì)病變、關(guān)節(jié)腫脹、滑膜炎以及雷諾現(xiàn)象等[2]。結(jié)締組織病相關(guān)肺間質(zhì)病變中的普通型肺炎和特異性肺炎在早期病理學(xué)中均表現(xiàn)有炎性細(xì)胞浸潤(rùn)，并逐漸出現(xiàn)膠原沉淀以及細(xì)胞增生。因此，能夠及時(shí)、有效地控制肺間質(zhì)病變具有重要的臨床意義[3]。

環(huán)磷酰胺是目前用于治療自身免疫性疾病所致肺間質(zhì)病變的主要藥物，其免疫抑制機(jī)制主要表現(xiàn)為減少淋巴細(xì)胞絕對(duì)數(shù)目、降低淋巴細(xì)胞對(duì)特異性抗原的刺激作用、有選擇性的抑制淋巴細(xì)胞功能和控制某些淋巴細(xì)胞自發(fā)產(chǎn)生免疫球蛋白[4]。嗎替麥考酚酯作為環(huán)磷酰胺的可替代藥物，具有靶向抗纖維化、抑制免疫和抗炎的良好效果[5]。研究結(jié)果顯示，觀察組采用嗎替麥考酚酯治療后12個(gè)月，患者的FVC、FEV1兩項(xiàng)指標(biāo)與治療前相比差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）。而對(duì)照組患者在治療后6個(gè)月的FVC、FEV1與治療前相比差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）。 張光峰等[1]的研究中，VC%≤75%、FEV1%≤75%的患者A組均在第6個(gè)月與治療前比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，與該次研究的結(jié)果相似。同時(shí)，兩組患者的DLco指標(biāo)在治療3、6、12個(gè)月時(shí)與治療前相比均差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）。由此可見(jiàn)，激素聯(lián)合嗎替麥考酚酯治療結(jié)締組織病肺間質(zhì)病變?cè)诰徑饣蚍€(wěn)定患者肺功能方面優(yōu)于對(duì)照組。同時(shí)比較兩組患者治療后的SP-A、SP-D以及ESR三項(xiàng)指標(biāo)，觀察組均明顯優(yōu)于對(duì)照組（P<0.05）。此外，值得注意的是臨床療效與環(huán)磷酰胺的累計(jì)劑量存在一定的相關(guān)性，累積量越多，療效越好。而環(huán)磷酰胺長(zhǎng)期用藥后會(huì)導(dǎo)致一定的不良反應(yīng)發(fā)生。在該次研究中，觀察組患者共出現(xiàn)5例感染和1例血像改變，不良反應(yīng)發(fā)生率為19.35%，雖然與對(duì)照組的22.58%相比差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05），但李曉臻[6]的研究結(jié)果中不同組間的不良反應(yīng)差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，與該次研究結(jié)果一致。但環(huán)磷酰胺對(duì)患者的生殖系統(tǒng)有一定的毒性，長(zhǎng)期用藥不僅會(huì)造成男性精子缺乏，還會(huì)導(dǎo)致女子卵巢受損，因此有生育意向的患者需謹(jǐn)慎使用[7-8]。

綜上所述，激素聯(lián)合嗎替麥考酚酯治療結(jié)締組織病相關(guān)肺間質(zhì)病變，在穩(wěn)定肺功能、改善患者紅細(xì)胞沉降率和血清表面活性蛋白水平方面均優(yōu)于環(huán)磷酰胺，且安全可靠，服用方便，具有臨床推廣應(yīng)用價(jià)值。

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（收稿日期：2018-03-13）