李明姝，馬 翔

(大連醫(yī)科大學(xué)附屬第一醫(yī)院 眼科，遼寧 大連 116011)

視網(wǎng)膜色素變性(retinitis pigmentosa，RP)是一組進(jìn)行性光感受器及視網(wǎng)膜色素上皮(retinal pigment epithelial，RPE)細(xì)胞變性的遺傳性視網(wǎng)膜退行性疾病，眼底特征為視網(wǎng)膜血管減少、血管周圍骨細(xì)胞樣色素沉著及視網(wǎng)膜萎縮。其遺傳方式包括常染色體顯性遺傳、常染色體隱性遺傳、X染色體連鎖遺傳、線粒體遺傳以及散發(fā)等。眼底常表現(xiàn)為廣泛的視網(wǎng)膜骨細(xì)胞樣色素沉積，視網(wǎng)膜血管減少，RPE和脈絡(luò)膜毛細(xì)血管萎縮以及蠟黃色的視乳頭。RP的臨床癥狀、病程進(jìn)展、眼底改變及預(yù)后均存在基因異質(zhì)性[1]。

在目前的檢測(cè)手段中，熒光素鈉血管造影(fundus flurescein angiography，F(xiàn)FA)是最常用的觀測(cè)RP視網(wǎng)膜血管的檢查。但FFA存在一定的劣勢(shì)：有創(chuàng)，副作用大(如造影劑過敏等)，且無法觀察各層視網(wǎng)膜及脈絡(luò)膜毛細(xì)血管網(wǎng)的血流情況。而光學(xué)相干斷層掃描血管造影術(shù)(optical coherence tomography angiograph，OCTA)是一種新型的無創(chuàng)成像技術(shù)，可以在視網(wǎng)膜各層和視乳頭的正常和病理血管形成過程中對(duì)血流進(jìn)行可視化和量化成像分析[2]，是診斷和隨訪各種視網(wǎng)膜和脈絡(luò)膜疾病以及不同動(dòng)物模型的有效工具，在臨床應(yīng)用上存在很大優(yōu)勢(shì)。因此，本文綜述了OCTA檢測(cè)RP患者眼底血管的主要表現(xiàn)，以及與各參數(shù)相關(guān)的臨床指標(biāo)，為研究RP的血管變化機(jī)制提供參考。

目前OCTA儀器最常用的算法為分光譜振幅去相關(guān)血管成像(split-spectrum amplitude decorrelation angiography，SSADA)，基于來自連續(xù)B-scan的去相關(guān)振幅來區(qū)分靜態(tài)和動(dòng)態(tài)組織，對(duì)橫向和軸向血流均敏感[3]。在一定范圍內(nèi)，去相關(guān)與流速呈線性正相關(guān)，而范圍受測(cè)量時(shí)間間隔影響。流速過快或過慢均可能引起血流信號(hào)減弱甚至丟失。在本文納入的文獻(xiàn)中，幾乎均使用SSADA算法。

1 RP的OCTA表現(xiàn)

1.1 視盤周圍OCTA 的表現(xiàn)

RP患者的視盤周圍放射狀毛細(xì)血管網(wǎng)(radial peripapillary capillaries，RPC)血管密度減小，視網(wǎng)膜神經(jīng)纖維層(retinal nerve fiber layer，RNFL)厚度降低，具體機(jī)制尚不明確。RPC為在神經(jīng)纖維層中，由視網(wǎng)膜中央動(dòng)脈主干或其分支發(fā)出，平行于視網(wǎng)膜神經(jīng)節(jié)細(xì)胞軸突方向的毛細(xì)血管段。健康人中，RPC血管密度在視乳頭旁最高，趨向于黃斑逐漸減小，且與RNFL厚度之間具有顯著相關(guān)性[4]。Mastropasqua等[5]認(rèn)為，RPC血管密度減少可能是由于新陳代謝需求減少導(dǎo)致血管流量減少所致。而RP患眼感光細(xì)胞受損會(huì)導(dǎo)致內(nèi)層視網(wǎng)膜(包括RNFL)變薄[6]，有學(xué)者將之歸因于感光細(xì)胞退化后減少的跨突觸信號(hào)[7]。RPC的血管參數(shù)與RP患者的病情嚴(yán)重程度也有較明確的相關(guān)性。Mastropasqua等[5]發(fā)現(xiàn)，視野平均缺損(mean defect，MD)與RPC血管密度及RNFL厚度顯著相關(guān)，他認(rèn)為視盤和視盤周圍區(qū)域的血管變化可能與視網(wǎng)膜節(jié)細(xì)胞和RNFL受損協(xié)同降低了視野敏感性。Torres等[8]發(fā)現(xiàn)，RP患者RPC血管直徑與視網(wǎng)膜功能改變(通過多焦ERG評(píng)估)之間成比例下降。

1.2 視網(wǎng)膜OCTA 的表現(xiàn)

內(nèi)層視網(wǎng)膜的淺層部分(內(nèi)界膜到內(nèi)叢狀層的邊界)顯示視網(wǎng)膜淺層血管叢(superficial capillary plexus，SCP)，深層部分(內(nèi)叢狀層到外叢狀層的邊界)顯示視網(wǎng)膜深層血管叢(deep capillary plexus，DCP)。SCP含有動(dòng)脈及較大的靜脈，而DCP由致密的毛細(xì)血管網(wǎng)組成。RP患者的中心凹無血管區(qū)與血流密度較健康人有明顯差異(圖1、2)。

A:18歲健康人的黃斑區(qū)SCP圖像；B:20歲RP患者的黃斑區(qū)SCP圖像，F(xiàn)AZ明顯大于A，且血流密度明顯較低圖1 同年齡段的健康人與RP患者的SCP圖像[9] Fig 1 OCTA images of the SCP of a healthy 18-year-old man and a 20-year-old patient affected by RP[9]

A:40歲健康人的DCP圖像；B:42歲RP患者的DCP圖像，血流密度明顯低于A圖2 同年齡段的健康人和RP患者的DCP圖像[9] Fig 2 OCTA images of the DCP of a healthy 40-year-old man and a 42-year-old patient affected by RP[9]

1.2.1 中心凹無血管區(qū)(foveal avascular area，F(xiàn)AZ)：RP患者的平均FAZ面積較健康人增大，但在層次方面存有爭(zhēng)議。FAZ包含高密度的視錐細(xì)胞，F(xiàn)AZ越大，黃斑區(qū)供血越少。Alnawaiseh等[10]的研究表明，RP患者SCP FAZ與DCP FAZ均較健康人面積更大。Parodi等[9]發(fā)現(xiàn)RP患者深層FAZ增大更明顯，而Koyanagi等[11]和Takagi等[12]的研究均指出深層FAZ在患者和正常人中沒有顯著差異。有研究表明，F(xiàn)AZ的邊緣似乎與神經(jīng)節(jié)細(xì)胞層內(nèi)緣相關(guān)，且FAZ大小與中心凹厚度成反比[13]。即隨著晚期RP患者的黃斑區(qū)視網(wǎng)膜萎縮變薄，F(xiàn)AZ面積進(jìn)一步增大。有其他研究也證實(shí)了這個(gè)觀點(diǎn)。Koyanagi等[11]研究發(fā)現(xiàn)，視力(vision acuity，VA)較差(<20/20)的RP亞組中淺層FAZ大于VA較好(≥20/20)亞組及健康對(duì)照組，而且RP患者淺層FAZ面積與中心凹厚度之間的相關(guān)性比深層更強(qiáng)，表明淺層中心凹血管可能沿著視網(wǎng)膜變薄的解剖位置被切向拉伸。Sugahara等[14]也證實(shí)了淺層FAZ面積與VA顯著相關(guān)，而深層FAZ與VA無關(guān)。因此，淺層 FAZ可能是RP患者的重要觀察指標(biāo)。Koyanagi等[11]認(rèn)為，這可能與組織學(xué)研究發(fā)現(xiàn)晚期RP患眼中內(nèi)核層相對(duì)保存，而神經(jīng)節(jié)細(xì)胞層有顯著的細(xì)胞死亡有關(guān)。

1.2.2 血流密度：RP患者SCP和DCP血流密度減少，具體機(jī)制存在多種假說。一是，新陳代謝需求減少導(dǎo)致血流量減少。Toto等[15]發(fā)現(xiàn)，血流密度與視網(wǎng)膜神經(jīng)節(jié)細(xì)胞復(fù)合體厚度之間存在顯著相關(guān)性。二是，光感受器變性引起血流減少。Alnawaiseh等[10]研究發(fā)現(xiàn)，RP患者大多數(shù)血管損傷局限于DCP，對(duì)這個(gè)發(fā)現(xiàn)的一種解釋可能是光感受器由脈絡(luò)膜毛細(xì)血管和DCP提供，血流減少可能是由于光感受器變性。黃斑區(qū)血流密度可被細(xì)分為中心凹血流密度與旁中心凹血流密度。Alnawaiseh等[10]的研究表明，與中心凹血流密度相比，旁中心凹血流密度與全視野ERG(ffERG)相關(guān)性更好，而中心凹血流密度與中心視覺功能強(qiáng)相關(guān)。這證實(shí)了RP患者即使ERG顯示反應(yīng)顯著降低，中心凹功能和中心視覺也得到較好保留的臨床特點(diǎn)；中心凹血流密度和視盤周圍血流密度與視野參數(shù)也顯著相關(guān)，且各種參數(shù)與黃斑之間的關(guān)聯(lián)比視盤更密切。黃斑區(qū)血流密度與RP患者的中心視力密切相關(guān)[16]。Sugahara等[14]研究報(bào)道，DCP的中心凹血流密度與VA相關(guān)性最強(qiáng)，且使用OCTA估計(jì)深層中心凹血流密度可能有助于確定RP患者是否應(yīng)該接受白內(nèi)障手術(shù)；而在并發(fā)黃斑水腫的RP患者中，OCTA顯示視網(wǎng)膜內(nèi)囊腫的SCP血管網(wǎng)局灶性錯(cuò)位，與流體積聚在內(nèi)叢狀層和外從狀層之間相對(duì)應(yīng)，DCP先于SCP受損。

1.3 脈絡(luò)膜OCTA

RP患者和健康人的脈絡(luò)膜毛細(xì)血管血流密度沒有差異[9, 14]。這表明RP的主要病變是在光感受器或RPE，而不是脈絡(luò)膜。據(jù)Falsini等[17]的研究報(bào)道，RP患者的脈絡(luò)膜血流速度比健康對(duì)照降低了26%，而脈絡(luò)膜血流量相似?？赡苁怯捎赗P患者RPE萎縮隨著時(shí)間推移而進(jìn)展，晚期OCT的滲透性增加及獲得脈絡(luò)膜毛細(xì)血管層的血流圖像較清晰，但是實(shí)際的脈絡(luò)膜毛細(xì)血管血流減少。RPE在何種程度上減少了脈絡(luò)膜毛細(xì)血管內(nèi)血流值得進(jìn)一步研究。對(duì)脈絡(luò)膜毛細(xì)血管血流特征的進(jìn)一步研究可能有助于評(píng)估一般微血管異常。脈絡(luò)膜毛細(xì)血管的局部灌注的減少可能使覆蓋的視網(wǎng)膜色素上皮處于危險(xiǎn)中，這可能導(dǎo)致脈絡(luò)膜毛細(xì)血管的進(jìn)一步損傷[18]。

2 RP的病理血管改變

RP血管減少變細(xì)的機(jī)制尚不明確。Konieczka等[19]發(fā)現(xiàn)，RP患者常出現(xiàn)原發(fā)性血管調(diào)節(jié)異常綜合征的典型癥狀，如血流灌注調(diào)節(jié)紊亂，血管痙攣等。在RP患者(即使在疾病的早期階段)中，血漿內(nèi)皮素-1(內(nèi)源性血管收縮劑)增多已得到證實(shí)[20]。由于氧和營(yíng)養(yǎng)物質(zhì)消耗減少，萎縮組織中血流減少[19]。組織病理學(xué)研究顯示：血管狹窄和硬化與血管壁進(jìn)行性增厚和閉塞性血管瘤相關(guān)。具體而言，當(dāng)RPE細(xì)胞從Bruch膜上分離并向內(nèi)層視網(wǎng)膜血管周圍遷移時(shí)，刺激細(xì)胞外基質(zhì)致密層在小靜脈和毛細(xì)血管內(nèi)皮壁下方沉積。血管周圍細(xì)胞外基質(zhì)逐漸增厚并完全閉塞血管腔，嚴(yán)重影響視網(wǎng)膜血流。

視網(wǎng)膜血流減少可能是由于神經(jīng)節(jié)細(xì)胞死亡后代謝負(fù)荷降低，以及進(jìn)一步消耗光感受器，導(dǎo)致毛細(xì)血管收縮。Toto等[15]研究指出視網(wǎng)膜神經(jīng)節(jié)細(xì)胞復(fù)合體變薄與SCP和DCP血流減少之間的相關(guān)性。他假設(shè)，SCP和DCP血管密度降低所顯示的血管衰減可能是疾病的早期事件，最終導(dǎo)致局部缺血和組織損傷。若假設(shè)成立，那么SCP與DCP顯示的血管衰減誘導(dǎo)局部視網(wǎng)膜層的局部缺血而導(dǎo)致神經(jīng)節(jié)細(xì)胞死亡。

3 總結(jié)與展望

總之，多個(gè)研究證實(shí)RP患者OCTA表現(xiàn)中，F(xiàn)AZ面積較健康對(duì)照大，視網(wǎng)膜血流密度較健康對(duì)照小，與RP患眼病理組織學(xué)發(fā)現(xiàn)一致。FAZ面積(SCP)與視網(wǎng)膜黃斑區(qū)血流密度是評(píng)估RP患者視功能的重要指標(biāo)。本文闡述了OCTA中RP視網(wǎng)膜脈絡(luò)膜血管狀態(tài)的量化改變，為RP血管減少機(jī)制提供了依據(jù)。OCTA作為一種新型無創(chuàng)的檢查方法，在診斷RP，尤其是在觀測(cè)視網(wǎng)膜各層血管狀態(tài)方面，及檢測(cè)RP患者視功能方面，有極大的優(yōu)勢(shì)。未來，RP血管減少機(jī)制仍需進(jìn)一步研究。如能有長(zhǎng)期的縱向研究能夠證實(shí)RP患者血管減少與光感受器損傷的先后順序，則可為RP發(fā)病機(jī)制提供更有力的證據(jù)。與各致病基因及位點(diǎn)相關(guān)的視網(wǎng)膜、脈絡(luò)膜血管情況也有待于進(jìn)一步發(fā)現(xiàn)。