陳滑維，張 陽

(大連醫(yī)科大學(xué)附屬第二醫(yī)院 腫瘤科，遼寧 大連 116027)

據(jù)中國癌癥統(tǒng)計(jì)數(shù)據(jù)，2014年我國腫瘤登記注冊(cè)地區(qū)肺癌發(fā)病率為36.5/105，其中東北地區(qū)肺癌發(fā)病率最高，為43.6/105，且東北城市地區(qū)發(fā)病率高達(dá)44.3/105，農(nóng)村地區(qū)發(fā)病率高達(dá)41.5/105[1]。2009年我國肺癌發(fā)病率與死亡率分別為42.80/105和35.81/105，大連市肺癌發(fā)病率與死亡率分別為85.69/105和63.94/105，并且大連、海門、鞍山肺癌發(fā)病率最高(85.69/105，79.90/105，77.46/105)[2-3]。王曉鋒[4]研究表明2004-2013年大連市某區(qū)肺癌粗死亡率及標(biāo)化死亡率均遠(yuǎn)遠(yuǎn)高于2010年中國肺癌的粗死亡率及標(biāo)化死亡率。這些結(jié)果均提示大連市肺癌發(fā)病率及死亡率高于全國平均水平。肺癌的致病因子包括吸煙、職業(yè)暴露及肺部感染等[5]。病因?qū)W上主要?dú)w因于吸煙，但世界范圍內(nèi)約有1/4的肺癌病例發(fā)生在從未吸煙者身上，亞洲非吸煙女性肺癌是驚人的常見[6]。并且隨著近些年控?zé)煷胧┑膶?shí)施，肺癌總發(fā)病率及死亡率并未得到明顯改善。研究發(fā)現(xiàn)大氣污染物與肺癌具有明顯的關(guān)聯(lián)[7-8]，當(dāng)大氣環(huán)境中PM2.5濃度每增加10 μg/m3，肺癌死亡率增加15%～27%，肺癌發(fā)生率增加1.29倍[8]。二氧化氮(NO2)或氮氧化物(NOx)同肺癌死亡率之間存在一定關(guān)聯(lián)[9]。相關(guān)基礎(chǔ)實(shí)驗(yàn)也表明，顆粒物(particulate matters, PMs)可經(jīng)多種途徑損害人體呼吸系統(tǒng)、致癌致突變，增加肺癌的發(fā)病率及死亡率[10]。且交通源大氣污染可誘導(dǎo)遺傳物質(zhì)的改變及損傷[11]。2013年，國際癌癥研究中心(IARC)明確將室外空氣污染及PMs列為人類致癌物[12]。然而，目前尚無關(guān)于大連市居民長期暴露于大氣污染同本市肺癌高發(fā)是否存在關(guān)聯(lián)的研究。因2014年之前大連市大氣環(huán)境中PM監(jiān)測指標(biāo)為PM10，故采用PM10代替顆粒物研究與疾病的關(guān)聯(lián)。劉利群等[5]認(rèn)為現(xiàn)國內(nèi)對(duì)肺癌與大氣污染關(guān)系的研究大多是通過相關(guān)或回歸進(jìn)行分析，而相關(guān)或回歸對(duì)樣本量及樣本分布要求均較高。灰色關(guān)聯(lián)分析方法原理簡單，經(jīng)無量綱處理，增加了各因素間的可比性，且排序明確，對(duì)數(shù)據(jù)分布類型和樣本量無特殊要求，可以對(duì)系統(tǒng)的行為特征數(shù)據(jù)進(jìn)行灰色處理，從無序的現(xiàn)象中去發(fā)現(xiàn)內(nèi)在規(guī)律。據(jù)此，本文采用灰度關(guān)聯(lián)分析探討大連市歷年可吸入顆粒物(PM10)、二氧化硫(SO2)和二氧化氮(NO2)對(duì)本市肺癌高發(fā)病及死亡的影響，以期為本市肺癌的防治提供參考依據(jù)。

1 資料與方法

1.1 資料來源

大氣污染資料來源于2000—2009年歷年大連市環(huán)境狀況公報(bào)。大連市居民肺癌發(fā)病與死亡數(shù)據(jù)來自《中國腫瘤登記年報(bào)》，收集2003—2009年大連市按照國際疾病分類第10版(ICD-10)編碼為C33-34的氣管、支氣管和肺惡性腫瘤發(fā)病數(shù)據(jù)。

1.2 分析方法

灰色關(guān)聯(lián)分析的基本思想是根據(jù)序列曲線幾何形狀的相似程度來判斷其聯(lián)系是否緊密。曲線越接近，相應(yīng)序列之間的關(guān)聯(lián)度就越大，反之就越小。灰色綜合關(guān)聯(lián)度既體現(xiàn)了折線與i的相似程度，也可反映X0與Xi相對(duì)于始點(diǎn)的變化速率的接近程度，是較為全面地表征序列之間聯(lián)系是否緊密的一個(gè)數(shù)量指標(biāo)。

(1)灰色關(guān)聯(lián)度灰色關(guān)聯(lián)度γ(X0，Xi)常簡記γ0i，k點(diǎn)關(guān)聯(lián)系數(shù)γ[x0(κ)，xi(κ)]簡記為γ0i(κ)，計(jì)算步驟如下:

Δi=[Δi(1)，Δi(2)，…，Δi(n)]; i =0，1，2，…，m。

第4步: 求關(guān)聯(lián)系數(shù)。γ0i(κ)=(m+ξM)/(Δi(κ)+ξM)，ξ∈(0，1);= 1，2，…，n; i = 1，2，…，m。

(2)灰色絕對(duì)關(guān)聯(lián)度計(jì)算步驟如下:

第1步: 將Xi分別化為與X0時(shí)距相等的序列，再將各Xi序列化為等時(shí)距序列，求各序列的始點(diǎn)零化像。

i=0，1，2，…，n。

第2步: 求|Si|。

第3步: 求|Si-S0|。

第4步: 求絕對(duì)關(guān)聯(lián)度。

ε0i=(1+|S0|+|Si|)/(1+|S0|+|Si|+|Si-S0|); i= 0，1，2，3，…，n。

(3)灰色相對(duì)關(guān)聯(lián)度灰色絕對(duì)關(guān)聯(lián)度計(jì)算步驟如下:

第3步: 求相對(duì)關(guān)聯(lián)度。

(4)綜合關(guān)聯(lián)度取θ=0.5，ρ0i=θε0i+(1-θ)γ0i

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

應(yīng)用Excel 2013進(jìn)行數(shù)據(jù)的錄入和大氣污染與居民肺癌發(fā)病及死亡的灰色關(guān)聯(lián)分析。以大連市居民2007—2009年肺癌發(fā)病率、死亡率為參考序列，SO2、NO2依次取X1=2000—2002、X2=2001—2003、X3= 2002—2004、X4=2003—2005、X5=2004—2006、X6=2005—2007、X7=2006—2008年，PM10取X1=2001—2003、X2= 2002—2004、X3=2003—2005、X4=2004—2006、X5=2005—2007、X6=2006—2008、X7=2007—2009年的數(shù)據(jù)為比較序列，各指標(biāo)單位不同，采用初值法進(jìn)行無量綱處理。

2 結(jié) 果

2.1 2000—2009年大連市大氣污染物濃度變化趨勢

2006年前大連市PM10濃度呈現(xiàn)上升趨勢，至2006年達(dá)到最高峰值94 μg /m3，隨后整體上呈現(xiàn)下降趨勢。2000—2009年大連市SO2、NO2年濃度趨勢變化相似，自2000年至2007年緩慢上升分別達(dá)到最高峰值49 μg/m3、43 μg/m3后呈下降趨勢。見表1，圖1。

表1 大連市居民肺癌發(fā)病率、死亡率及大氣污染物濃度

圖1 居民肺癌發(fā)病率及死亡率與大氣污物濃度歷年趨勢Fig 1 Trend of variation between lung cancer incidence and mortality and concentration of air pollutants

2.2 2003—2009年大連市居民肺癌發(fā)病率及死亡率變化趨勢

2003—2009年大連市男女性肺癌發(fā)病率、死亡率呈線性逐年上升趨勢，且分別于2009年達(dá)峰值(發(fā)病率：男105.65/105，女65.61/105；死亡率：男83.83/105，女43.92/105)，男性發(fā)病率及死亡率均高于女性。見表1。

2.3 居民肺癌發(fā)病率與大氣污染物的綜合關(guān)聯(lián)分析

大連市男性肺癌發(fā)病率與PM10、SO2、NO2的相對(duì)關(guān)聯(lián)度γ0i分別為：0.7705、0.8088、0.9130；絕對(duì)關(guān)聯(lián)度ε0i為0.6193、0.5885、0.7424；綜合關(guān)聯(lián)度ρ0i為0.6949、0.6986、0.8277。 大連市女性肺癌發(fā)病率與PM10、SO2、NO2的相對(duì)關(guān)聯(lián)度γ0i分別為：0.7083、0.7377、0.9661；絕對(duì)關(guān)聯(lián)度ε0i為0.6467、0.6088、0.7982；綜合關(guān)聯(lián)度ρ0i為0.6775、0.6733、0.8821。

由ρ0i可知：NO2>PM10≈SO2，NO2為最優(yōu)因素，即NO2對(duì)大連市居民肺癌發(fā)病率的影響最大。肺癌發(fā)病率與大氣污染物的關(guān)聯(lián)度存在性別差異，女性肺癌發(fā)病率與NO2的關(guān)聯(lián)度大于男性，ρ0i高達(dá)0.8821；PM10、SO2與男性肺癌發(fā)病率關(guān)聯(lián)比女性更密切。

2.4 肺癌死亡率與大氣污染物的綜合關(guān)聯(lián)分析

大連市男性肺癌死亡率與PM10、SO2、NO2的相對(duì)關(guān)聯(lián)度γ0i分別為：0.7537、0.7896、0.9404；絕對(duì)關(guān)聯(lián)度ε0i為0.6360、0.6009、0.7764；綜合關(guān)聯(lián)度ρ0i為0.6948、0.6952、0.8584。

大連市女性肺癌死亡率與PM10、SO2、NO2的相對(duì)關(guān)聯(lián)度γ0i分別為：0.7908、0.8319、08841；絕對(duì)關(guān)聯(lián)度ε0i為0.8005、0.7230、0.9094；綜合關(guān)聯(lián)度ρ0i為0.7956、0.7775、0.8968。

由ρ0i可知：NO2>PM10≈SO2，NO2為最優(yōu)因素，即NO2對(duì)大連市居民肺癌死亡率的影響最大。肺癌死亡率與大氣污染物關(guān)聯(lián)度存在性別差異，女性肺癌死亡率與NO2的關(guān)聯(lián)度大于男性，ρ0i高達(dá)0.8968；并且女性肺癌死亡率與PM10、NO2、SO2關(guān)聯(lián)度比男性更密切。

2.5 大氣污染致肺癌的灰色定量分析

2.5.1 大氣污染物與肺癌死亡率的關(guān)聯(lián)度

以男性肺癌死亡率為基準(zhǔn)可知：(1)以PM10為參考序列時(shí)，γ3=0.8971最大，即X3(κ)與X0(κ)關(guān)系最密切，表明2003—2005年大連市PM10對(duì)2007—2009年居民肺癌死亡率序列影響最大，2個(gè)序列相差4年；(2)以SO2為參考序列時(shí)，γ6=0.8733最大，即2005—2007年SO2對(duì)2007—2009年居民肺癌死亡影響最大，兩者相差2年；(3)以NO2作為參考序列時(shí)，γ5=0.7014最大，即2004—2006年SO2對(duì)2007—2009年居民肺癌死亡影響最大，兩者相差3年。同理，4年前的PM10，2年前的SO2，3年前的NO2對(duì)女性肺癌死亡率的影響最大。見表2。

2.5.2 大氣污染物與肺癌發(fā)病率的關(guān)聯(lián)度

以男性肺癌發(fā)病率為基準(zhǔn)，可以發(fā)現(xiàn)：(1)以PM10為參考序列時(shí)，γ4=0.9056最大，即X4(κ)與X0(κ)關(guān)系最密切，即2004—2006年大連市PM10對(duì)2007—2009年居民肺癌發(fā)病率序列影響最大，2個(gè)序列相差3年；(2)以SO2為參考序列時(shí)，γ6=0.9279最大，即2005—2007年SO2對(duì)2007—2009年居民肺癌發(fā)病率影響最大，兩者相差2年；(3)以NO2為參考序列時(shí)，γ5=0.7877最大，即2004—2006年SO2對(duì)2007—2009年居民肺癌發(fā)病率影響最大，兩者相差3年。同理，3年前的PM10、6年前的SO2、6年前的NO2對(duì)女性肺癌發(fā)病的影響最，見表3。

表2環(huán)境污染對(duì)于肺癌死亡率的關(guān)聯(lián)度

Tab 2 Grey correlation degree between environmental pollution and lung cancer mortality

死亡率γPM10SO2NO2男性 X10.66350.62740.5825 X20.73630.77170.6032 X30.89710.86700.5693 X40.85120.82400.6688 X50.72210.74360.7014 X60.54530.87330.5789 X70.56060.46000.4756女性 X10.65660.63800.6147 X20.65410.78660.6908 X30.86560.85000.6365 X40.85010.84810.7297 X50.72060.75940.7345 X60.51660.90090.6585 X70.51880.44870.5052

表3環(huán)境污染對(duì)于肺癌發(fā)病率的關(guān)聯(lián)度

Tab 3 Grey correlation degree between environmental pollution and lung cancer incidence

發(fā)病率γ PM10 SO2 NO2男性 X10.67450.68290.6525 X20.64770.84000.7808 X30.81110.86590.6713 X40.90560.91180.7566 X50.70990.81590.7877 X60.50350.92790.7240 X70.53720.46600.5214女性 X10.62220.79470.6120 X20.68170.93370.8259 X30.67310.80410.6647 X40.81150.91800.6895 X50.61260.89800.8008 X60.49350.84510.7355 X70.61200.47060.4493

3 討 論

隨著我國禁煙運(yùn)動(dòng)的實(shí)施，肺鱗癌發(fā)病率有所下降，但總發(fā)病率未見明顯降低，肺腺癌發(fā)病率卻在上升，成為最常見的肺癌病理類型。關(guān)于大氣污染與肺癌的關(guān)聯(lián)受到各國研究人員重視。肺是人體直接接觸大氣污染物的首要器官，難免不引起研究者對(duì)肺癌病理類型的轉(zhuǎn)變及發(fā)病率未減的現(xiàn)象產(chǎn)生好奇。有研究認(rèn)為大氣污染物同肺癌的發(fā)生及生物學(xué)行為有關(guān)。故本文擬探索大連市大氣污染暴露與居民肺癌流行的關(guān)聯(lián)，主要利用2000-2009年大連市大氣污染物數(shù)據(jù)和肺癌發(fā)病及死亡資料，以不同性別為分組依據(jù)，采用灰色關(guān)聯(lián)分析方法計(jì)算絕對(duì)關(guān)聯(lián)度、相對(duì)關(guān)聯(lián)度和綜合關(guān)聯(lián)度，并對(duì)大氣污染致肺癌發(fā)病率與死亡率作灰色定量分析，探索大連市大氣污染長期暴露下居民肺癌發(fā)病率及死亡率增加的風(fēng)險(xiǎn)。

本研究年限內(nèi)，PM10于2006年之前，SO2、NO2于2007年之前呈現(xiàn)明顯線性上升趨勢，2003—2009年本市肺癌發(fā)病率及死亡率亦呈現(xiàn)線性上升趨勢。為探討這種共同趨勢是否存在關(guān)聯(lián)，通過肺癌與大氣污染物的綜合關(guān)聯(lián)分析發(fā)現(xiàn)，大連市居民長期暴露于大氣污染物后，人群肺癌發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)有增長的趨勢。三種污染物與居民肺癌發(fā)病率、死亡率緊密相關(guān)，其中NO2的效應(yīng)最為明顯和穩(wěn)定，對(duì)大連市居民肺癌發(fā)病率、死亡率的影響最大，尤其是對(duì)于女性人群。PM10、SO2對(duì)男性肺癌發(fā)病率關(guān)聯(lián)比女性更密切，三種污染物對(duì)女性肺癌死亡率的影響大于男性。針對(duì)大氣污染物對(duì)于女性肺癌流行的相關(guān)性大于男性這種現(xiàn)象可能因?yàn)椋?1)空氣污染物對(duì)于女性肺癌發(fā)病率及死亡率的相關(guān)性大于男性，可能同女性暴露于二手煙的環(huán)境有關(guān)，導(dǎo)致機(jī)體對(duì)大氣污染物的易感狀態(tài)，也可能提示空氣污染導(dǎo)致了肺腺癌病理類型的轉(zhuǎn)變，從而導(dǎo)致近幾年腺癌的發(fā)生率高于鱗癌。(2)女性肺癌的高死亡率可能與女性所患肺癌的生物學(xué)活性，遺傳物質(zhì)突變的類型、代謝和激素高低程度同男性肺癌存在差異有關(guān)。女性肺癌的常見類型為腺癌，男性多為鱗癌。研究表明，相較于鱗癌，肺腺癌的惡性程度更高，組織分化程度更低，五年生存率遠(yuǎn)遠(yuǎn)低于鱗癌，因而在大氣污染物的影響下更加增加肺癌生存風(fēng)險(xiǎn)，這可能與大連地區(qū)近年來肺癌死亡率升高有關(guān)聯(lián)。(3)NO2主要源于汽車尾氣，同尾氣中的其他揮發(fā)性有機(jī)化合物相互作用，產(chǎn)生更強(qiáng)的效應(yīng)。研究表明多環(huán)芳烴類有機(jī)化合物中某些成分具有明確的致癌作用[13-15]，故可能增強(qiáng)了NO2與肺癌關(guān)聯(lián)性。Huang等[16]研究發(fā)現(xiàn)，總體癌癥及肺癌發(fā)病率和死亡率與以前大氣中NO2平均濃度具有相關(guān)性。

張榮艷等[17]表明SO2是我國男性肺癌發(fā)病和死亡最主要影響因素，女性肺癌死亡的最主要影響因素，且對(duì)男性肺癌死亡及發(fā)病的影響大于女性，NOx對(duì)女性肺癌發(fā)病的影響大于男性。1998-2009年華北地區(qū)PM10每增加10 μg/m3，肺癌死亡率增加3%～6%[18]。NO2、NOx、SO2每增加10 ppb，肺癌發(fā)病率或死亡率分別增加13.17%、0.81%、14.76%[19]。對(duì)北京市居民肺癌發(fā)病和死亡影響最大的指標(biāo)為NO2和PM2.5，而上海市為降塵及PM2.5，廣州市為降塵及NO2[20]。寧波市居民肺癌發(fā)病及死亡最主要的影響因素是SO2及NO2[21]。國外相關(guān)研究也表明長期暴露于NOx與肺癌危險(xiǎn)度有關(guān)，NOx每增加10 μg/m3,肺癌的相對(duì)危險(xiǎn)度為1.11(95% CI： 1.03-1.19)[22]。Pope等[23]發(fā)現(xiàn)空氣中的SO2與居民總死亡率、肺癌死亡率相關(guān)。Bidoli等[24]發(fā)現(xiàn)1995—2009年間意大利某市75歲以下的男性暴露于焦?fàn)t鐵鑄造廠附近，其肺癌風(fēng)險(xiǎn)增加，相對(duì)危險(xiǎn)度為1.35(95% CI：1.03-1.77)。針對(duì)不同地區(qū)各大氣污染物與疾病關(guān)聯(lián)之間的差別可能源自大氣污染物具有地域差異性。各城市經(jīng)濟(jì)能源結(jié)構(gòu)、人口地理環(huán)境、外源輸入及氣象等因素差異很大，大氣污染具有區(qū)域性，故可能造成與疾病關(guān)聯(lián)有別。

此外，由于肺癌的發(fā)病是一個(gè)多步驟、長時(shí)間累積的過程，當(dāng)年的大氣污染指標(biāo)并不能馬上導(dǎo)致同年肺癌的發(fā)生，存在一定滯后性。故本文通過污染物與肺癌的灰色定量分析發(fā)現(xiàn)，大連市4年前的PM10，2年前的SO2，3年前的NO2對(duì)居民肺癌死亡率關(guān)系最密切，不存在性別差異。然而大氣污染物對(duì)居民肺癌發(fā)病率的影響存在明顯性別差異，3年前的PM10、2年前的SO2、3年前的NO2對(duì)男性肺癌發(fā)病關(guān)系最密切，3年前的PM10、6年前的SO2、6年前的NO2對(duì)女性肺癌發(fā)病關(guān)系最密切。大氣污染物對(duì)男性肺癌發(fā)病率年限的影響明顯短于女性，這可能由于男性習(xí)于抽煙，在大氣污染等因素作用下縮短了肺癌發(fā)病的病理進(jìn)程。

結(jié)合本研究及目前的文獻(xiàn)報(bào)道，不難看出，大連市大氣污染物的確對(duì)居民肺癌發(fā)病率及死亡率造成影響。針對(duì)大氣污染物減排，特別是NOx、SO2及PM等將可能有助于改善本市肺癌高發(fā)病率與高死亡率的現(xiàn)狀，尤其對(duì)女性非吸煙肺癌現(xiàn)狀的改善。此外在重污染地區(qū)，加強(qiáng)對(duì)人群肺癌、肺內(nèi)小結(jié)節(jié)的篩查，對(duì)于肺癌預(yù)防及早期診斷具有重要作用。同時(shí)繼續(xù)進(jìn)行污染物及人群肺癌流行的動(dòng)態(tài)觀察具有重要作用。大連市大氣污染物可影響本市居民肺癌流行，并且對(duì)肺癌的風(fēng)險(xiǎn)存在性別差異。