郭曉磊，劉 斌，盧 忠

(國家食品藥品監(jiān)督管理總局醫(yī)療器械技術(shù)審評中心，北京 100081)

中共中央辦公廳、國務(wù)院辦公廳《關(guān)于深化審評審批制度改革鼓勵(lì)藥品醫(yī)療器械創(chuàng)新的意見(廳字[2017]42號)》(以下簡稱兩辦意見)要求研究臨床急需與罕見病醫(yī)療器械附帶條件批準(zhǔn)上市的路徑與方法，而科技部“十三五”規(guī)劃中又有多項(xiàng)定制化設(shè)計(jì)與硬組織病損精準(zhǔn)醫(yī)療相關(guān)的國家重點(diǎn)研發(fā)計(jì)劃；同時(shí)產(chǎn)業(yè)界定制化設(shè)計(jì)的骨植入物產(chǎn)品申報(bào)與審評、審批也在集中出現(xiàn)，并已有1例先行先試的產(chǎn)品上市。

1 信息與分析

1.1 相關(guān)概念

1.1.1骨植入物定制式設(shè)計(jì)的概念 處在生物力學(xué)環(huán)境中的骨植入物均可涉及定制式設(shè)計(jì)，表現(xiàn)為針對某一個(gè)體病患，醫(yī)生處方對植入物結(jié)構(gòu)提出相應(yīng)設(shè)計(jì)需求，以實(shí)現(xiàn)醫(yī)生所期望的最佳臨床治療效果[1]。此“最佳效果”是相對于批量化生產(chǎn)的、參數(shù)定型的通用產(chǎn)品所能提供的臨床解決方案。與工程圖結(jié)構(gòu)組成及幾何參數(shù)值確定的、設(shè)計(jì)定型的常規(guī)通用器械不同，臨床醫(yī)師針對個(gè)體病患提出結(jié)構(gòu)或功能需求，經(jīng)特定的、規(guī)范化的醫(yī)工交互設(shè)計(jì)，用于個(gè)體化病理/病生理和生物力學(xué)狀態(tài)，或者個(gè)體化解剖形態(tài)匹配，預(yù)期顯著改善臨床治療效果。

考慮到人體運(yùn)動系統(tǒng)的主應(yīng)力區(qū)和植入物主功能區(qū)，狹義的定制式設(shè)計(jì)指相對少見的、不具有普適性的個(gè)性化功能定制，必然涉及處于主應(yīng)力區(qū)的結(jié)構(gòu)設(shè)計(jì)，且直接形成植入物的主要功能區(qū)；廣義的定制式設(shè)計(jì)是相對多見的、普適的個(gè)體化解剖形態(tài)匹配，是與缺損形態(tài)匹配的固定連接，僅部分邊緣結(jié)構(gòu)經(jīng)定制式設(shè)計(jì)，而且其主要作用是將人體主應(yīng)力區(qū)維持于結(jié)構(gòu)設(shè)計(jì)通用的、參數(shù)定型的主功能區(qū)。

1.1.2附帶條件批準(zhǔn)的概念 附帶條件批準(zhǔn)上市，本質(zhì)是圍繞風(fēng)險(xiǎn)/受益比的一類階段性風(fēng)險(xiǎn)決策，以控制剩余風(fēng)險(xiǎn)[2]。臨床顯著性上，產(chǎn)品上市后受益預(yù)期遠(yuǎn)大于風(fēng)險(xiǎn)預(yù)期；統(tǒng)計(jì)學(xué)顯著性上，無論有效分析集與安全分析集中受益權(quán)重與風(fēng)險(xiǎn)權(quán)重如何分配，各數(shù)據(jù)集均支持顯著的優(yōu)效性假設(shè)成立的“可能性”。局限于臨床研究可行性(如遠(yuǎn)期評價(jià)終點(diǎn)需要長期臨床研究)，上市前研究數(shù)據(jù)尚不能從統(tǒng)計(jì)學(xué)上檢驗(yàn)優(yōu)效性。定制產(chǎn)品設(shè)計(jì)的不定型，從非隨機(jī)化、基線不均衡、混雜因素等多方面給臨床研究帶來協(xié)變量，研究結(jié)論帶有不確定性，就自然地使其需附帶特定的上市后研究要求。

附帶條件批準(zhǔn)針對上市后剩余風(fēng)險(xiǎn)，并不針對定制式設(shè)計(jì)。定制式設(shè)計(jì)，視其造成的臨床研究不確定性程度，帶有不同的上市后研究條件。廣義定制設(shè)計(jì)骨植入物不一定適用附帶條件審批，當(dāng)可接受的不確定性小到一定程度，則不需要“附帶條件”，上市前臨床確認(rèn)必須達(dá)到相應(yīng)統(tǒng)計(jì)學(xué)強(qiáng)度。

按照兩辦意見，當(dāng)前附帶條件批準(zhǔn)上市的政策，局限于與臨床急需疾病及罕見病相關(guān)的器械?；谌说乐髁x，這兩種情況下監(jiān)管部門可容忍上市前研究結(jié)論的較大不確定性。從現(xiàn)實(shí)的風(fēng)險(xiǎn)管理來看，即使不用于危急或罕見疾病，定制式設(shè)計(jì)造成的臨床研究基線不均衡與統(tǒng)計(jì)學(xué)不確定性，也需要考慮附帶條件。

1.2 附帶條件批準(zhǔn)的前提

1.2.1“臨床急需”與“罕見情形”的判定 兩辦意見中，“臨床急需”不僅包括惡性腫瘤等嚴(yán)重危及生命的疾病，還包括治療過程中嚴(yán)重危及生命且尚無有效應(yīng)對手段的“狀態(tài)”，如大范圍的骨及軟組織缺損。尚不“危及生命”的疾病或病情，即使預(yù)期能顯著改善臨床治療效果或臨床轉(zhuǎn)歸，也不包括在其中?！芭R床急需”不僅局限于病因?qū)W的“危急”病種，而罕見病的判定是按照病因，由國家衛(wèi)生健康委員會制定發(fā)布名單?！昂币姴　辈话ǚ呛币姴≈委熯^程中所出現(xiàn)的“罕見病情”，若其不危及生命，亦不屬于“臨床急需”[3]。人道主義治療用器械的附帶條件批準(zhǔn)，大部分歸屬于“臨床急需”。定制式設(shè)計(jì)、附帶條件批準(zhǔn)與臨床急需/罕見病的關(guān)系，見圖1。

1.2.2臨床前性能研究 臨床前性能研究源于設(shè)計(jì)開發(fā)驗(yàn)證，而后者是設(shè)計(jì)開發(fā)確認(rèn)的基礎(chǔ)。沒有驗(yàn)證出的穩(wěn)定性，確認(rèn)環(huán)節(jié)的試驗(yàn)(包含臨床確認(rèn)試驗(yàn)、動物模型試驗(yàn)、性能模擬試驗(yàn)等)無法做出適當(dāng)假設(shè)[4]。定制式設(shè)計(jì)中臨床需求的靈活性挑戰(zhàn)著設(shè)計(jì)驗(yàn)證的穩(wěn)定性。相較于規(guī)格參數(shù)定型的通用產(chǎn)品，驗(yàn)證過程增加了對定制設(shè)計(jì)規(guī)范的檢驗(yàn)。這一檢驗(yàn)包括醫(yī)工患交互環(huán)節(jié)、臨床醫(yī)師設(shè)計(jì)與使用培訓(xùn)(醫(yī)師學(xué)習(xí)曲線觀察)、醫(yī)工定制設(shè)計(jì)能力考評、多醫(yī)師盲態(tài)交叉設(shè)計(jì)復(fù)驗(yàn)等與定制相關(guān)的驗(yàn)證。

從已上市的產(chǎn)品來看，定制式設(shè)計(jì)應(yīng)明確產(chǎn)品構(gòu)件所預(yù)期的幾何參數(shù)邊界，明確應(yīng)力分布中可能的極端應(yīng)力，尤其主應(yīng)力區(qū)和主功能區(qū)。在相同應(yīng)力環(huán)境下，與以往治療用產(chǎn)品進(jìn)行動靜態(tài)力學(xué)對比測試。在結(jié)構(gòu)的基礎(chǔ)上，應(yīng)力“最差情況”產(chǎn)品的選擇，需運(yùn)用精細(xì)化有限元分析[5]，材料屬性賦值、載荷大小、應(yīng)力分布、約束及邊界條件等，以及網(wǎng)格劃分、簡化與收斂性分析，應(yīng)符合軟組織參與下的、運(yùn)動系統(tǒng)整體的、結(jié)構(gòu)化的生物力學(xué)環(huán)境。

既已上市的定制式骨植入物的臨床前性能研究，主要關(guān)注主應(yīng)力區(qū)和主功能區(qū)的力學(xué)風(fēng)險(xiǎn)分析，而兩區(qū)劃定基于醫(yī)工交互。幾何結(jié)構(gòu)的劃定分型對應(yīng)人體軟硬組織的自然解剖結(jié)構(gòu)，形成產(chǎn)品結(jié)構(gòu)分型和設(shè)計(jì)區(qū)域邊界。結(jié)構(gòu)分型關(guān)聯(lián)適應(yīng)證和適用病情的分層和亞組，而相應(yīng)的性能研究結(jié)果，對后續(xù)臨床研究多重假設(shè)產(chǎn)生基礎(chǔ)性影響[6]。

*：值得重點(diǎn)研究探討的決策區(qū)圖1 定制式設(shè)計(jì)、附帶條件批準(zhǔn)與臨床急需/罕見病的關(guān)系

1.2.3臨床前動物效能實(shí)驗(yàn) 骨植入物安全性評價(jià)與動物效能實(shí)驗(yàn)(功能實(shí)驗(yàn)的一種，如生物力學(xué)實(shí)驗(yàn))相關(guān)聯(lián)，不僅與生物相容性的毒理學(xué)實(shí)驗(yàn)相關(guān)，即便骨植入物-人體接觸界面的動物效能，也與應(yīng)力環(huán)境緊密相連。經(jīng)設(shè)計(jì)定型標(biāo)準(zhǔn)化產(chǎn)品多年的臨床篩選，能用于內(nèi)固定與假體的原材料和加工工藝，以及終產(chǎn)品材料屬性，都有相應(yīng)的標(biāo)準(zhǔn)。

按照循證醫(yī)學(xué)，依據(jù)動物效能實(shí)驗(yàn)甚至模擬人體的功能性臺架實(shí)驗(yàn)，可做出臨床評價(jià)決策[7]。因此，若人體實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)暫時(shí)帶有較大不確定性，附帶條件批準(zhǔn)對臨床前動物效能實(shí)驗(yàn)有很高期望。研究者應(yīng)論證動物模型與臨床病理及病生理狀態(tài)的關(guān)聯(lián)，預(yù)先確定將實(shí)驗(yàn)結(jié)果外推至臨床時(shí)的校正因素及各項(xiàng)校正因子賦值，須設(shè)置安慰劑對照與陽性對照，且應(yīng)同時(shí)體現(xiàn)功效與安全的雙重優(yōu)效。

附帶條件批準(zhǔn)接受了產(chǎn)品上市前臨床確認(rèn)結(jié)論的不確定，故設(shè)計(jì)開發(fā)確認(rèn)中臨床研究自然以“優(yōu)效性”作為最終假設(shè)，而早中期假設(shè)檢驗(yàn)至少應(yīng)支持優(yōu)效性假設(shè)的繼續(xù)。作為設(shè)計(jì)開發(fā)確認(rèn)證據(jù)的前期，機(jī)理性與功能性對照試驗(yàn)應(yīng)能證明產(chǎn)品(試驗(yàn)組)的設(shè)計(jì)與性能有充分的“可能性”，以改善以往治療用產(chǎn)品(對照組)無效的病理/病生理狀態(tài)。這種“可能性”應(yīng)量化(包括計(jì)量與計(jì)數(shù)數(shù)據(jù)及組間比較的統(tǒng)計(jì)描述)，為后續(xù)臨床確認(rèn)試驗(yàn)建立合理檢驗(yàn)假設(shè)提供基礎(chǔ)。

1.3附帶條件批準(zhǔn)的上市前臨床評價(jià) 針對臨床急需，創(chuàng)新療法的臨床研究有時(shí)會進(jìn)行富集設(shè)計(jì)、交叉設(shè)計(jì)或安慰劑激發(fā)設(shè)計(jì)等早期可行性試驗(yàn)，但按照兩辦意見，附帶條件批準(zhǔn)應(yīng)預(yù)先設(shè)計(jì)早中期的階段性指標(biāo)，我國藥物臨床試驗(yàn)質(zhì)量管理規(guī)范(GCP)也要求在小樣本可行性研究后進(jìn)行正式的臨床試驗(yàn)。這意味著單純依靠早期可行性研究結(jié)果就附帶條件批準(zhǔn)上市不可行。對早期可行性試驗(yàn)已完成的歷史病例，應(yīng)繼續(xù)進(jìn)行回顧性隊(duì)列研究，同時(shí)衡量新增病例后試驗(yàn)組內(nèi)個(gè)體間變異度?！霸缰衅凇彪A段性指標(biāo)意味著成組序貫設(shè)計(jì)等帶有期中分析特點(diǎn)的動態(tài)適應(yīng)性設(shè)計(jì)，或可變多階段設(shè)計(jì)是更合適的試驗(yàn)設(shè)計(jì)類型[8]。期中分析時(shí)若能判定整個(gè)試驗(yàn)提前終止，不需附帶條件。

臨床試驗(yàn)應(yīng)預(yù)先設(shè)定多個(gè)期中分析及樣本量調(diào)整條件和方案，注意數(shù)據(jù)破盲的程序、程度及偏倚校正。一般預(yù)先設(shè)定數(shù)據(jù)監(jiān)察規(guī)程，而不能在申報(bào)注冊前隨意中止或終止臨床試驗(yàn)，或進(jìn)行事后分析或數(shù)據(jù)編輯。多階段設(shè)計(jì)應(yīng)注意概率密度的變化[9]，研究各階段之間的相互關(guān)聯(lián)和相互作用，以及對假設(shè)檢驗(yàn)把握度和研究偏倚的影響。

由于臨床變異度較大，常進(jìn)行亞組的動態(tài)適應(yīng)性設(shè)計(jì)，但必須預(yù)先設(shè)定各亞組的Ⅰ類錯(cuò)誤消耗函數(shù)，以及把握度重估的節(jié)點(diǎn)、條件和程序，期中分析應(yīng)注意多重檢驗(yàn)問題[10]。定制式設(shè)計(jì)醫(yī)工交互結(jié)果的差異性造成了臨床研究的基線風(fēng)險(xiǎn)，應(yīng)保守地進(jìn)行協(xié)變量調(diào)整，明確各亞組研究效應(yīng)值與基線風(fēng)險(xiǎn)的相關(guān)性。定制式設(shè)計(jì)可行性試驗(yàn)中的病例所用產(chǎn)品，應(yīng)與后續(xù)試驗(yàn)病例所用產(chǎn)品具有一致的、穩(wěn)定的設(shè)計(jì)開發(fā)驗(yàn)證結(jié)果。

臨床研究早中期評價(jià)指標(biāo)多集中于植入器械的預(yù)期性能，而非病患長期生存或臨床轉(zhuǎn)歸，需要分層的期中分析決策。故臨床試驗(yàn)的評價(jià)指標(biāo)建議并行采用替代終點(diǎn)(如影像學(xué)終點(diǎn))、階段性終點(diǎn)(配合多階段設(shè)計(jì))與長期的直接觀察終點(diǎn)，明確臨床試驗(yàn)中止及終止的條件，明確各期中分析節(jié)點(diǎn)判定評價(jià)指標(biāo)效應(yīng)“保持優(yōu)效趨勢”的置信區(qū)間。

危急病情病例隨機(jī)化入組較難保證或較難執(zhí)行，應(yīng)接受非隨機(jī)的試驗(yàn)設(shè)計(jì)，但應(yīng)謹(jǐn)慎對待偏倚及相應(yīng)的協(xié)變量校正，提高對上市后臨床研究的要求。在臨床前驗(yàn)證的基礎(chǔ)上，若設(shè)計(jì)開發(fā)驗(yàn)證結(jié)果確立優(yōu)效，臨床確認(rèn)可設(shè)計(jì)為非隨機(jī)研究，可盲態(tài)隨機(jī)化地選擇歷史同期病例作為對照，但總體仍保持前瞻性的優(yōu)效試驗(yàn)，充分保持試驗(yàn)中評價(jià)、統(tǒng)計(jì)、報(bào)告的盲態(tài)。

附帶條件批準(zhǔn)所接受的臨床確認(rèn)試驗(yàn)，上市前后的整體是優(yōu)效性的，只是暫時(shí)接受統(tǒng)計(jì)結(jié)果更大的不確定性，依據(jù)階段性證據(jù)和結(jié)論就使得有望解決臨床急需問題的醫(yī)療器械提速上市。罕見病不容易獲得足夠的臨床數(shù)據(jù)，雖然仍檢驗(yàn)“優(yōu)效性”的假設(shè)，但容忍更大的安慰劑效應(yīng)與變異度，相應(yīng)地調(diào)整顯著性水平與把握度水平。

2 上市后附帶條件

基于階段性指標(biāo)的假設(shè)檢驗(yàn)結(jié)論，審評部門將需要公開明示的附帶條件列入注冊證備注。這些備注不同于上市后臨床研究方案，往往含附加要求，且不僅限于臨床研究。對于設(shè)計(jì)定性而不定型的定制式設(shè)計(jì)，上市后附帶條件涉及對已植入人體的植入物設(shè)計(jì)參數(shù)與力學(xué)驗(yàn)證數(shù)據(jù)的累積匯總統(tǒng)計(jì)。其目的是進(jìn)一步沉淀出可標(biāo)準(zhǔn)化批量生產(chǎn)的部分或組件，將風(fēng)險(xiǎn)不確定性逐步壓縮。在主應(yīng)力區(qū)確定時(shí)，才能在足夠安全的限制范圍內(nèi)定制化設(shè)計(jì)解剖匹配的區(qū)域，最大限度保留患者骨量，充分利用殘存骨。

經(jīng)階段性臨床試驗(yàn)，監(jiān)管部門與研究者共同對總體方案中上市后臨床研究進(jìn)行修訂，形成上市后附帶條件的主體。上市后臨床研究必須與上市前臨床試驗(yàn)作為統(tǒng)一整體進(jìn)行預(yù)先設(shè)計(jì)，上市批準(zhǔn)的決定取決于安全性與有效性的上市前確認(rèn)，及其與上市后研究的銜接性。上市后臨床研究的內(nèi)容受到上市前臨床證據(jù)結(jié)論統(tǒng)計(jì)學(xué)強(qiáng)度的影響，應(yīng)配合上市前臨床評價(jià)結(jié)論設(shè)定階段性的數(shù)據(jù)上報(bào)計(jì)劃、數(shù)據(jù)呈現(xiàn)方式及統(tǒng)計(jì)報(bào)告格式。

上市后附帶條件的部分內(nèi)容，可視為監(jiān)管部門參與上市前期中分析數(shù)據(jù)評價(jià)之后，對后續(xù)期中分析的評價(jià)重點(diǎn)，直至按照既定的整體研究方案，在預(yù)設(shè)顯著性水平上確立優(yōu)效性。同時(shí)，一些上市后臨床研究方案不能涵蓋的、需要著重強(qiáng)調(diào)或明示于公眾的內(nèi)容，也會列入注冊證備注，比如生產(chǎn)質(zhì)量體系中對所有植入物不良事件的附加警戒、對醫(yī)院中設(shè)計(jì)開發(fā)環(huán)節(jié)的研制體系周期核查等[2]。

監(jiān)管部門上市后臨床研究意見，主要集中于對統(tǒng)計(jì)學(xué)質(zhì)量、Ⅰ類及Ⅱ類錯(cuò)誤概率的控制及對數(shù)據(jù)監(jiān)控和分析的要求，及時(shí)充分地判定假設(shè)檢驗(yàn)的確立與否。在上市后研究既定的階段性期中分析中，累積的非優(yōu)效趨勢將觸發(fā)監(jiān)管部門的市場警示，以及對適用人群(樣本量)、使用機(jī)構(gòu)(尤其對定制式產(chǎn)品)、適用范圍與型號規(guī)格的細(xì)分限制，直至撤銷產(chǎn)品注冊證，并對臨床研究外使用患者做出風(fēng)險(xiǎn)補(bǔ)償。這種狀況是客觀存在的，風(fēng)險(xiǎn)提示及干預(yù)措施會具體細(xì)分于產(chǎn)品植入后的不同病情分期及亞組病患。

3 討 論

定制式設(shè)計(jì)骨植入物設(shè)計(jì)階段的不確定性源于個(gè)體間的臨床變異性，該變異性不僅僅包括病情變異，還包括醫(yī)師間外科手術(shù)及康復(fù)細(xì)節(jié)的變異。從樣本量設(shè)定、療效評價(jià)指標(biāo)到安全性風(fēng)險(xiǎn)評估，都須考慮控制這些變異度，在經(jīng)典的臨床試驗(yàn)設(shè)計(jì)中都有相應(yīng)的應(yīng)對方法及統(tǒng)計(jì)技術(shù)，這給階段性審評與附帶條件批準(zhǔn)建立了足夠的科學(xué)基礎(chǔ)[11]。

醫(yī)工交互過程所造成的個(gè)體內(nèi)變異需要提高研發(fā)體系質(zhì)量，是臨床前性能研究等設(shè)計(jì)開發(fā)驗(yàn)證內(nèi)容的主體，是提高臨床確認(rèn)結(jié)論可信度的基礎(chǔ)[12]。明確定制化設(shè)計(jì)中醫(yī)工患交互過程的標(biāo)準(zhǔn)化操作規(guī)程(SOP)控制細(xì)節(jié)，針對不同植入物類型細(xì)化相應(yīng)的設(shè)計(jì)要素，構(gòu)建以關(guān)鍵參數(shù)表單為底層的分布式數(shù)據(jù)庫和網(wǎng)絡(luò)化的設(shè)計(jì)平臺，進(jìn)行周期性的匯總統(tǒng)計(jì)，將前瞻性與回顧性設(shè)計(jì)數(shù)據(jù)檢驗(yàn)進(jìn)行迭代，這些都可能提高其相應(yīng)的質(zhì)量控制水平。

附帶條件批準(zhǔn)是階段性決策，尤其當(dāng)客觀上難以在較短的、可容忍的時(shí)限內(nèi)獲得充分臨床數(shù)據(jù)時(shí)?！拔＜薄钡牟》N或病情，使“可容忍的時(shí)限”變得更短；而當(dāng)病情雖“不危急”但仍較罕見，難以收集數(shù)據(jù)時(shí)，或者該產(chǎn)品預(yù)期突破性地改善甚至治愈疾病，都應(yīng)運(yùn)用附帶條件批準(zhǔn)。

從“臨床急需”的論證，直到上市后附帶條件的設(shè)立，條件式審批全過程對統(tǒng)計(jì)學(xué)質(zhì)量的要求雖有靈活性，但并未降低整體研究的統(tǒng)計(jì)學(xué)要求，尤其應(yīng)注意對惡性腫瘤等生命危急病患的時(shí)間序列數(shù)據(jù)的累積生存率分析、多次重復(fù)測量時(shí)個(gè)體內(nèi)變異性的處理[13]，預(yù)設(shè)期中分析方案、中期破盲規(guī)定和數(shù)據(jù)監(jiān)察方案。