劉艷青 李俊鳳 邊麗麗

眩暈是神經(jīng)科門診最常見的癥狀，雖然眩暈的病因多種多樣，但急性眩暈和眩暈合并神經(jīng)功能缺失可能是后循環(huán)腦卒中唯一的臨床癥狀[1]，因此臨床上采用各種各樣手段確診血管源性眩暈。90%以上的亞急性和慢性眩暈可以通過臨床檢查區(qū)分中樞性和外周性，眼球運(yùn)動(dòng)檢查對48h內(nèi)卒中相關(guān)性眩暈有較高的特異度和敏感度，但專業(yè)的神經(jīng)眼科學(xué)檢查為該技術(shù)的普及帶來較大難度[2]。而目前臨床最常用的CT掃描對后循環(huán)梗死(posterior fossa ischemia，PFI)敏感度較低，通常需要聯(lián)合基底動(dòng)脈血管造影、彩色多普勒或(magnetic resonance imaging,MRI)[3]，因此如果有一種血清標(biāo)志物能早期區(qū)分血管源性眩暈將極大方便臨床診斷和治療。目前的血清標(biāo)志物主要用于前循環(huán)缺血或出血，S100β蛋白、基質(zhì)金屬蛋白酶-9(matrix metalloprotemase-9,MMP-9)、可溶性血管細(xì)胞間黏附分子-1(soluble vascular cellular adhesion molecule, sVCAM-1)和膠質(zhì)纖維酸性蛋白(glial fibrillary acidic protein, GFAP)是目前研究最多的腦卒中標(biāo)志物，S100β、sVCAM-1和GFAP與急性腦卒中關(guān)系密切[4]，而MMP-9則與腦損傷體積、神經(jīng)功能狀態(tài)相關(guān)，MMP-9同時(shí)還是血腦屏障損傷的標(biāo)志物[5]。但目前尚未有研究比較不同標(biāo)志物對后循環(huán)缺血性的診斷效能。Purrucker等[6]首次證實(shí)S100β對后循環(huán)梗死和非血管源性眩暈的診斷價(jià)值，但該研究包括缺血性和出血性卒中，同時(shí)眩暈的比例不一致導(dǎo)致組間可比性降低。為進(jìn)一步評價(jià)各種標(biāo)志物對不同類型眩暈的診斷價(jià)值，本研究入組部分患者進(jìn)行對比分析，現(xiàn)報(bào)告如下。

資料與方法

表1 兩組人口學(xué)及病情資料組間比較

1.一般資料 選擇2013年6月至2016年12月，在我院就診的患者，入選標(biāo)準(zhǔn)：①年齡30～70歲，性別不限；②后循環(huán)梗死患者需神經(jīng)影像學(xué)檢查(CT和/或MRI)確診，同時(shí)合并眩暈癥狀；非血管源性眩暈患者需臨床確診良性陣發(fā)性位置性眩暈或前庭神經(jīng)炎[7]；③發(fā)病時(shí)間<48h；④患者及家屬了解研究內(nèi)容并自愿簽署知情同意書。排除標(biāo)準(zhǔn)：①合并顱腦腫瘤、TIA、腦出血、腦炎等疾病；②既往存在癲癇、多發(fā)性硬化、紅斑狼瘡等疾??；③合并貧血、凝血功能障礙、肝腎功能不全等情況；④妊娠或哺乳期婦女。符合入選標(biāo)準(zhǔn)的患者48例，其中后循環(huán)梗死患者29例，非血管性眩暈19例。再選擇年齡、性別、心血管事件因素(高血壓、糖尿病、高血脂)等相匹配的體檢人群20例作為對照組，三組年齡、性別、合并疾病組間比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，但后循環(huán)梗死組吸煙比例超過其余兩組(P>0.05，表1)。

2.檢測指標(biāo) 所有受試者入院后采肘靜脈血4mL，EDTA抗凝管抗凝處理后立即放置于6℃冰箱，分析前以3 000r/min進(jìn)行離心,15min，分離血清后保存于-80℃。S100β采用電化學(xué)發(fā)光免疫分析(ECLIA)法(瑞士羅氏公司ELECSYS 1010) ，sVCAM-1、GFAP采用ELISA(維也納Bender Medsystems GmbH)和 MMP-9(德國Biovendor)，由我院實(shí)驗(yàn)室一名高年資實(shí)驗(yàn)員獨(dú)立完成。

3.統(tǒng)計(jì)學(xué)處理 以SPSS 19.0統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)分析。計(jì)量資料使用"Kolmogorov-Smirnov"作正態(tài)性檢驗(yàn)，符合正態(tài)分布的數(shù)據(jù)以均值±標(biāo)準(zhǔn)差描述，組間比較采用單因素方差分析；非正態(tài)分布資料采用中位數(shù)(M)及四分位數(shù)間距(P25,P75)表示，組間比較采用Kruskal-Wallis檢驗(yàn)，組間兩兩比較采用Mann Whithey U檢驗(yàn)；計(jì)數(shù)資料以百分率描述，組間比較采用χ2檢驗(yàn)；采用MedCalc統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件繪制ROC曲線。以P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

結(jié) 果

1.一般情況 后循環(huán)梗死和非血管性眩暈組患者經(jīng)溶栓、營養(yǎng)神經(jīng)、降壓等治療后基本好轉(zhuǎn)或痊愈，無1例死亡、過敏性休克或合并腦出血，非血管性眩暈組有2例患者眩暈癥狀持續(xù)超過1周，其余均在48h內(nèi)消失。

2.不同標(biāo)志物比較 S100β不同組間比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，其中后循環(huán)梗死組高

表2 不同標(biāo)志物組間比較[M(QR),μg/L]

于非血管性眩暈和對照組(Z=4.038、5.582，P=0.014、0.008)，MMP-9和sVCAM-1組間比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，GFAP僅9例患者超過檢測下限，因此未進(jìn)行組間比較，見表2。

3.不同標(biāo)志物診斷效能 S100β、MMP-9和sVCAM-1的診斷ROC曲線下面積(AUC)分別為0.720、0.570、0.518(Z=4.806、1.046、2.523，P=0.023、0.414、0.609)，敏感度為84.21%、66.73%、53.84%，特異性為57.50%、47.74%、30.58%，S100β診斷折點(diǎn)為0.049μg/L，見圖1。

圖1 不同指標(biāo)診斷效能ROC曲線

討 論

本研究結(jié)果認(rèn)為S100β蛋白可以作為區(qū)分后循環(huán)梗死和非血管源性眩暈的診斷標(biāo)志物，而MMP-9、sVCAM-1和GFAP難以達(dá)到上述目的。詳細(xì)臨床檢查是區(qū)分非血管性眩暈(主要是前庭性眩暈)和血管源性眩暈最有效的辦法，如床邊的眼球運(yùn)動(dòng)檢查(水平頭部脈沖試驗(yàn))、眼球震顫、甩頭試驗(yàn)等對急性前庭綜合征的診斷敏感度、特異度分別為98%和85%[8]。在一些小型研究中定量視頻眼震電圖對腦卒中和外周性眩暈的診斷準(zhǔn)確率達(dá)到100%[9]，但上述方法都需要操作者進(jìn)行特殊訓(xùn)練，同時(shí)要經(jīng)過反復(fù)練習(xí)才能實(shí)現(xiàn)。另一方面，作為診斷金標(biāo)準(zhǔn)之一的MRI如果在急性后循環(huán)梗死發(fā)病后48h未能復(fù)查，假陰性率達(dá)到23%[10]，因此急性期臨床診斷非常需要一種新的輔助手段。

早期大量研究致力于尋找腦卒中的血清標(biāo)志物，對病灶范圍、腦卒中病因和預(yù)后進(jìn)行判斷，其中GFAP是目前最優(yōu)的蛛網(wǎng)膜下腔出血標(biāo)志物[11]。各種標(biāo)志物單獨(dú)或聯(lián)合對急性缺血性腦卒中的診斷特異度在67%～97%之間，但對腦卒中病因、嚴(yán)重程度和并發(fā)癥情況有較高的假陽性或假陰性，因此目前尚無任何一種標(biāo)志物能夠應(yīng)用于臨床實(shí)踐[12]。同時(shí)，因?yàn)樽祷讋?dòng)脈供血部分偏小，而且梗死和出血灶通常小于前循環(huán)，極少有研究涉及血清標(biāo)志物對后循環(huán)腦卒中的診斷價(jià)值評估。最新的研究認(rèn)為S100β無法區(qū)分腦卒中和非腦卒中患者，因?yàn)橹袠猩窠?jīng)功能紊亂、腦腫瘤、癲癇也可以引起S100β升高[13]，也有研究發(fā)現(xiàn)S100β對癥狀出現(xiàn)后12～48h時(shí)間窗內(nèi)缺血性和出血性腦卒中的診斷敏感度只有55%，但也有學(xué)者認(rèn)為如果巨大的差異可能是由于S100β檢測方法的差異造成的[14]。本研究中S100β蛋白對后循環(huán)梗死有較高的診斷特異度，而且高于Purrucker的研究，可能與本研究入選患者均有眩暈癥狀而增加了S100β的血清濃度，但敏感度偏低，后期可以考察聯(lián)合診斷提高敏感度的可行性。

與其他前循環(huán)腦卒中研究不同，本研究中MMP-9無明顯上升，甚至低于國內(nèi)外同類研究的報(bào)道，可能是由于本研究未納入腦出血病例；血清sVCAM-1水平的絕對值和平均范圍則與相關(guān)報(bào)道基本一致，而且不同組間比，差異也無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，因?yàn)閟VCAM-1在腦卒中患者中通常偏低[14]。GFAP主要是腦出血常用的標(biāo)志物，發(fā)病早期即可檢測出升高，而且其對腦出血病灶范圍有較高的預(yù)測價(jià)值[15]，但本研究中均為缺血病例而且病灶總體偏小，導(dǎo)致大部分患者無法檢測。本研究結(jié)果也進(jìn)一步表明不同標(biāo)志物對前后循環(huán)缺血的診斷價(jià)值存在差異，臨床上不能套用前循環(huán)梗死的指標(biāo)和經(jīng)驗(yàn)。本研究不足之處也十分明顯，①作為探索性研究，單中心設(shè)計(jì)同時(shí)樣本量偏少，結(jié)果代表性較差；②后循環(huán)梗死通常出現(xiàn)眩暈合并神經(jīng)功能缺失，筆者參考既往的報(bào)告，本次重點(diǎn)考察S100β對眩暈的診斷價(jià)值，但不同程度神經(jīng)功能缺失對S100β目前尚不明確；③由于后循環(huán)梗死癥狀通常較輕，患者處理積極性偏低，導(dǎo)致50%患者入院時(shí)間超過24h，無法評價(jià)超急性期S100β對眩暈類型的診斷價(jià)值。

綜上所述，S100β對區(qū)分后循環(huán)梗死和非血管源性眩暈有較高的臨床意義，但確切的診斷價(jià)值需要更多研究支持。