馬素霞 吳慧穎

已有研究顯示，急性冠狀動脈綜合征(acute coronary syndrome，ACS)患者行積極有效抗血小板干預(yù)可有效降低主要心血管不良事件(major adverse cardiovascular events，MACE)發(fā)生風(fēng)險，提高生活質(zhì)量及改善遠期預(yù)后[1]；其中以阿司匹林+氯吡格雷方案最為常用，但氯吡格雷需經(jīng)肝代謝后方可形成活性產(chǎn)物這一特點，使得患者間抗血小板治療效果差異性較大[2]；而替格瑞洛作為一種新型抗血小板藥物，無需經(jīng)肝代謝即可發(fā)揮較氯吡格雷更佳療效[3]。而糖尿病作為ACS患者經(jīng)皮冠狀動脈介入術(shù)(percutaneous coronary intervention，PCI)術(shù)后殘余殘余血小板高反應(yīng)性和遠期MACE發(fā)生獨立危險因素之一[4]，理論上替格瑞洛應(yīng)用較氯吡格雷應(yīng)用可使患者獲得更臨床獲益，但尚缺乏相關(guān)對照研究加以證實。本文選取我院2015年1月至2016年12月，收治ACS合并T2DM患者共120例，分別在阿司匹林基礎(chǔ)上加用氯吡格雷和替格瑞洛進行抗血小板干預(yù)，探討不同雙聯(lián)抗血小板方案對ACS合并T2DM患者PCI術(shù)后殘余血小板高反應(yīng)性、MACE及出血事件風(fēng)險的影響，現(xiàn)報道如下。

資料與方法

1.臨床資料 研究對象選取我院2015年1月至2016年12月間，收治ACS合并T2DM患者共120例，根據(jù)抗血小板方案不同分為對照組(63例)和觀察組(57例)；兩組患者一般資料比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05，表1)。

(1)納入標(biāo)準(zhǔn)：①符合《非ST段抬高急性冠狀動脈綜合征診斷和治療指南》(2012年)診斷標(biāo)準(zhǔn)[5]；②糖尿病病史；③年齡40～80歲；④1支及以上冠狀動脈主血管或主分支直徑狹窄程度超過75%；⑤順利完成PCI手術(shù)。

(2)排除標(biāo)準(zhǔn)：①研究藥物應(yīng)用禁忌證；②消化道潰瘍及出血病史；③入組前8周服用P4503A 阻滯及誘導(dǎo)劑；④入組前6 個月內(nèi)腦卒中及大手術(shù)史；⑤凝血功能障礙；⑥ALT/AST>正常高限5倍及以上；⑦血肌酐>221 μmol/L；⑧心功能≥III級；⑨心源性休克；⑩臨床資料不全。

2.治療方法 兩組患者PCI術(shù)前給予阿司匹林(上海北杰集團關(guān)東藥業(yè)有限公司產(chǎn)，規(guī)格300mg，國藥準(zhǔn)字H22022148)300mg口服；同時術(shù)后給予阿

表1 兩組患者一般資料比較

注：NSTEMI：非ST段抬高性心肌梗死；UAP：不穩(wěn)定型心絞痛；ACEI：血管緊張素轉(zhuǎn)化酶抑制劑

司匹林(生產(chǎn)廠家、規(guī)格及國藥準(zhǔn)字同術(shù)前)口服，100mg/d；對照組患者術(shù)前加用氯吡格雷[賽諾菲(杭州)制藥有限公司生產(chǎn)，規(guī)格75mg，國藥準(zhǔn)字H20056410]300mg口服，術(shù)后加用氯吡格雷(生產(chǎn)廠家、規(guī)格及國藥準(zhǔn)字同術(shù)前)75mg/d，口服；觀察組患者術(shù)前給予替格瑞洛(瑞典 AstraZeneca AB生產(chǎn)，規(guī)格90mg，進口批準(zhǔn)文號H20130058)180mg口服，術(shù)后加用替格瑞洛(生產(chǎn)廠家、規(guī)格及國藥準(zhǔn)字同術(shù)前)90mg/d，口服；兩組患者觀察時間均為12周。

3.觀察指標(biāo) ①記錄患者術(shù)后殘余血小板高反應(yīng)性發(fā)生例數(shù)，計算百分比；采用光比濁法進行血小板聚集率檢測，高反應(yīng)性判定標(biāo)準(zhǔn)為血小板最大聚集率>46%[5]；②術(shù)后24h血栓彈力圖指標(biāo)檢測采用美國Haemoscope公司生產(chǎn)AX5000型TEG凝血分析儀，檢測標(biāo)本為晨起空腹靜脈血，包括花生四烯酸途徑(AA)抑制率、二磷酸腺苷(ADP)抑制率及二磷酸腺苷誘導(dǎo)最大血塊強度(MA-ADP)；③隨訪12周，記錄患者全因死亡和MACE發(fā)生例數(shù)，計算百分比，其中MACE包括支架內(nèi)血栓、腦卒中、再發(fā)心肌梗死及心源性猝死；④隨訪12周，記錄患者輕微出血和小出血事件發(fā)生例數(shù)，計算百分比；其中輕微出血判定標(biāo)準(zhǔn)為HGB下降<3g/L；小出血判定標(biāo)準(zhǔn)Wie HGB下降為3～5g/L[5]。

4.統(tǒng)計學(xué)處理 數(shù)據(jù)分析采用SPSS18.0軟件計量資料以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差表示，兩組間均數(shù)比較采用t檢驗；計數(shù)資料用百分?jǐn)?shù)記錄,計數(shù)資料采用χ2檢驗或確切概率法。以P<0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

結(jié) 果

1.兩組患者殘余血小板高反應(yīng)性發(fā)生率比較 對照組和觀察組患者殘余血小板高反應(yīng)性發(fā)生率分別為58.7%(37/63)，31.6%(18/57)；觀察組患者殘余血小板高反應(yīng)性發(fā)生率顯著低于對照組(P<0.05)。

表3 兩組患者全因死亡率和MACE發(fā)生率比較[n(%)]

注：與對照組相比，*P<0.05

2.兩組患者術(shù)后24h血栓彈力圖指標(biāo)水平比較 觀察組患者術(shù)后24h血栓彈力圖指標(biāo)水平均顯著優(yōu)于對照組(P<0.05，表2)。

表2 兩組患者術(shù)后24h血栓彈力圖指標(biāo)水平比較

注：與對照組相比，*P<0.05

3.兩組患者全因死亡率和MACE發(fā)生率比較 兩組患者全因死亡率、腦卒中、再發(fā)心肌梗死及心源性猝死發(fā)生率比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義；觀察組患者支架內(nèi)血栓發(fā)生率顯著低于對照組(P<0.05)，其中對照組中2例PCI 術(shù)后7d內(nèi)而出現(xiàn)再發(fā)心梗，2例PCI 后2d再發(fā) NSTEMI，另1例術(shù)后2h再發(fā)心肌梗死，均因支架內(nèi)血栓導(dǎo)致；見表3。

4.兩組患者出血事件發(fā)生率比較 兩組患者出血事件發(fā)生率比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義；見表4。

表4 兩組患者血事件發(fā)生率比較[n(%)]

討 論

作為ACS患者臨床治療主要方案之一，PCI術(shù)后易出現(xiàn)支架內(nèi)血栓、再發(fā)心肌梗死及心源性猝死等多種心血管不良事件[6]；大量臨床報道顯示，聯(lián)合抗血小板方案應(yīng)用能夠改善行PCI術(shù)ACS患者臨床預(yù)后，提高日常生活質(zhì)量[7]；其中阿司匹林+氯吡格雷雙聯(lián)抗血小板方案較阿司匹林單用能夠更有效降低術(shù)后心血管缺血事件發(fā)生率，但亞急性與晚期支架內(nèi)血栓風(fēng)險仍居高不下，而國外學(xué)者報道認(rèn)為，這一現(xiàn)象與部分患者對于氯吡格雷反應(yīng)性較低密切相關(guān)[8]。

已有研究顯示，高血糖可增加血小板表面 P選擇素合成水平，提高PKC活性，刺激糖化血小板表面蛋白表達，進而導(dǎo)致細胞膜表面流動性下降，這可能是導(dǎo)致以上問題出現(xiàn)關(guān)鍵原因之一[9]；而血小板抗凝分子反應(yīng)性異常、細胞內(nèi)Ca2+濃度升高、血小板脫顆?，F(xiàn)象出現(xiàn)及GPⅡb/Ⅲa 受體水平上調(diào)均可能參與殘余血小板反應(yīng)性增加病情發(fā)生過程中[10]。大量臨床報道提示[11]，ACS合并T2DM患者中氯吡格雷低反應(yīng)性比例較單純ACS患者顯著提高，而隨訪MACE風(fēng)險亦增加20%～30%。

代動力學(xué)報道顯示，氯吡格雷活性發(fā)揮需經(jīng)肝臟代謝方可實現(xiàn)，而代謝后活性物質(zhì)量僅為前體物10%～20%，而轉(zhuǎn)化率主要受CYP2C19基因表達水平影響；故氯吡格雷口服后患者抗血小板效果間療效存在較大差異[9]。而T2DM可引起患者體內(nèi)血管內(nèi)皮功能、凝血及纖溶途徑出現(xiàn)異常，進而造成PCI術(shù)后殘余血小板反應(yīng)性增加[12]；而替格瑞洛則是環(huán)戊基三唑嘧啶類口服抗血小板藥物，其主要作用于P2Y12受體而發(fā)揮抗血小板效應(yīng)；相較于氯吡格雷，替格瑞洛無需經(jīng)肝臟代謝即可起效，進入人體后達血藥峰值更快且高度可逆；相關(guān)回顧性研究證實[13]，替格瑞洛較氯吡格雷可有效降低ACS合并T2DM患者心血管不良事件發(fā)生幾率，且出血事件風(fēng)險未見明顯增加。

本次研究結(jié)果中，觀察組患者殘余血小板高反應(yīng)性發(fā)生率顯著低于對照組(P<0.05)；觀察組患者術(shù)后24h血栓彈力圖指標(biāo)水平均顯著優(yōu)于對照組(P<0.05)，證實加用替格瑞洛有助于降低ACS合并T2DM患者術(shù)后血小板高反應(yīng)性比例，提高抗血小板效果，與以往報道基本一致。同時觀察組患者支架內(nèi)血栓發(fā)生率顯著低于對照組(P<0.05)，則表明ACS合并T2DM患者給予阿司匹林+替格瑞洛抗血小板方案治療后能夠進一步避免支架內(nèi)血栓發(fā)生，改善遠期預(yù)后；已有研究顯示[11]，血小板反應(yīng)性增高是導(dǎo)致亞急性支架內(nèi)血栓發(fā)生主要病因；其中氯吡格雷無反應(yīng)者繼發(fā)支架內(nèi)血栓風(fēng)險較其他人群亦顯著增加。

本次研究結(jié)果中，兩組患者全因死亡率、腦卒中、再發(fā)心肌梗死及心源性猝死發(fā)生率比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義，表明相較于氯吡格雷，替格瑞洛口服治療ACS合并T2DM患者并未有效降低患者腦卒中、再發(fā)心肌梗死及死亡風(fēng)險，筆者認(rèn)為入選患者人數(shù)不足、個體差異較大可能是造成這一現(xiàn)象主要原因。而兩組患者出血事件發(fā)生率比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義，則提示替格瑞洛應(yīng)用后安全性方面與氯吡格雷較為接近，與國外研究結(jié)果基本符合。

綜上所述，相較于氯吡格雷，阿司匹林聯(lián)合替格瑞洛用于ACS合并T2DM患者可顯著降低殘余血小板高反應(yīng)性，提高抗血小板效果，并有助于預(yù)防支架內(nèi)血栓發(fā)生。