汪 漢 蔡 琳 彭方琴 李 琴 蔣 暉 劉漢雄

多發(fā)性肌炎(polymyositis, PM)是一種以四肢近端肌肉無力為主、同時(shí)伴有骨骼以及多個(gè)內(nèi)臟組織病變的結(jié)締組織疾病[1]。PM患者合并肺動(dòng)脈高壓(pulmonary arterial hypertension, PAM)約占結(jié)締組織疾病相關(guān)肺動(dòng)脈高壓的8%～20%，預(yù)后較差[2]。當(dāng)前，國內(nèi)外一些研究發(fā)現(xiàn)肺動(dòng)脈高壓/肺動(dòng)脈壓力與血尿酸密切相關(guān)，如左心力衰竭竭、慢性肺栓塞、以及特發(fā)性肺動(dòng)脈高壓患者血尿酸與肺動(dòng)脈壓力等心臟血流動(dòng)力學(xué)指標(biāo)息息相關(guān)[3]，進(jìn)一步的研究則發(fā)現(xiàn)，血尿酸與肺動(dòng)脈壓力的關(guān)系在結(jié)締組織疾病相關(guān)肺動(dòng)脈高壓患者中最為緊密，甚至前者可作為結(jié)締組織疾病相關(guān)肺動(dòng)脈高壓預(yù)后的預(yù)測指標(biāo)[4]。然而，目前并無研究探討血尿酸水平與PM肺動(dòng)脈高壓/肺動(dòng)脈收縮壓關(guān)聯(lián)的研究，甚至PM合并肺動(dòng)脈高壓也僅見于病案報(bào)道或病案系列[2]。本橫斷面研究旨在探討血尿酸水平與PM患者肺動(dòng)脈高壓/肺動(dòng)脈收縮壓之間的關(guān)聯(lián)性，嘗試初步回答血尿酸在PM相關(guān)肺動(dòng)脈高壓發(fā)病中機(jī)制。

資料與方法

1. 研究資料 納入西南交通大學(xué)附屬醫(yī)院自2005年至2014年,門診及住院的PM患者62例。PM的診斷標(biāo)準(zhǔn)為1975年,Bohan及Peter[5]提出的PM/DM相關(guān)標(biāo)準(zhǔn)，該標(biāo)準(zhǔn)主要依據(jù)臨床癥狀、生化檢查、肌肉活檢、肌電圖表現(xiàn)等，即患者同時(shí)具備以下四點(diǎn)：對(duì)稱性近端肌無力，伴或不伴吞咽困難和呼吸肌無力；血清激酶升高，主要是肌酸激酶升高；肌電圖異常，有插入電位延長、顫動(dòng)及正項(xiàng)電位、短時(shí)限的多相電位和重收縮時(shí)的病理干擾相；肌活檢異常，可見肌纖維變性、壞死、被吞噬及再生，間質(zhì)有炎性細(xì)胞浸潤和纖維化。排除有結(jié)構(gòu)性心臟病、心力衰竭、心肌梗死、腦卒中、急慢性腎衰竭、肝硬化，甲狀腺功能降低、甲狀腺功能亢進(jìn)以及近期行心臟大手術(shù)患者。本研究倫理批準(zhǔn)單位為西南交通大學(xué)附屬醫(yī)院、成都市第三人民醫(yī)院。

2. 研究設(shè)計(jì) 本研究為橫斷面研究。課題組專制《結(jié)締組織疾病心血管情況調(diào)查表》，一名心內(nèi)科研究生專門負(fù)責(zé)將數(shù)據(jù)錄入Excel表格，錄入后，再由一名心內(nèi)科主治醫(yī)師核對(duì)數(shù)據(jù)。一般信息諸如年齡、性別、癥狀、體征、既往史以及藥物使用信息均來源于病歷，實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)均在受試者空腹8h或12h后進(jìn)行抽血檢查，包括血脂、血清肌酐、空腹血糖、抗核抗體及抗Jo-1抗體。研究中糖尿病、高血壓診斷均依據(jù)人民衛(wèi)生出版社第八版《內(nèi)科學(xué)》教材所規(guī)定的相關(guān)定義，肺間質(zhì)纖維化均由32排以上薄層螺旋CT影像學(xué)所確定。所有操作均由檢驗(yàn)科專業(yè)人員進(jìn)行。

3. 肺動(dòng)脈收縮壓與肺動(dòng)脈高壓的確定[6]對(duì)所有患者均使用超聲心動(dòng)圖評(píng)估三尖瓣返流情況，并以此確定肺動(dòng)脈收縮壓，肺動(dòng)脈收縮壓=4× (三尖瓣返流速度)2+ 右心房壓力的估計(jì)值，右心房房壓力的估算基于右心房大小，在此基礎(chǔ)上加5～10mmHg(無右心力衰竭情況,1mmhg=0.133kPa)。肺動(dòng)脈高壓則被定義為肺動(dòng)脈收縮壓≥40mmHg。

4. 偏倚的控制 研究選取的男女性別比、平均年齡盡量符合中華醫(yī)學(xué)會(huì)診療建議提供的性別、年齡分布，盡可能減少選擇性偏倚；由1名研究生、1名心內(nèi)科主治醫(yī)師核對(duì)數(shù)據(jù)，盡可能減少測量偏倚；盡量聯(lián)系家屬回答疾病細(xì)節(jié)以減少回憶性偏倚；另外，我們?cè)诮y(tǒng)計(jì)學(xué)中使用多因素統(tǒng)計(jì)學(xué)方法以減少混雜偏倚。

5. 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 所有數(shù)據(jù)均錄入Excel2003軟件，導(dǎo)入SPSS 19.0計(jì)算。計(jì)量資料用均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差或中位數(shù)表示，采用一元方差分析(正態(tài)分布)；非正態(tài)分布資料采用中位數(shù)(M)及四分位數(shù)間距(P25，P75)表示，采用M-W檢驗(yàn)(非正態(tài)分布)計(jì)算。計(jì)數(shù)資料用百分率表示，組間差異運(yùn)用卡方檢驗(yàn)，必要時(shí)則使用Fisher確切概率法；分別采用直線相關(guān)分析/散點(diǎn)圖計(jì)算血尿酸和肺動(dòng)脈收縮壓之間的關(guān)系；運(yùn)用多元線性回歸分析血尿酸與肺動(dòng)脈收縮壓之間的關(guān)系。以P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

結(jié) 果

1.多發(fā)性肌炎患者基線情況 共納入多發(fā)性肌炎者62例，其中男性11例，女性51例，年齡18～75歲,平均年齡(47.53±13.33) 歲。肺動(dòng)脈收縮壓>40mmHg的有5例，占8.1%，女性4例，占80.0%，年齡27～71歲,平均年齡(48.21±12.80)歲。

2.合并/不合并肺動(dòng)脈高壓多發(fā)性肌炎患者的基線情況 與不合并肺動(dòng)脈高壓的多發(fā)性肌炎患者相比較，肺動(dòng)脈高壓患者血尿酸水平(P=0.002)較高，血清白蛋白水平較低(P=0.050,表1)。

3.血尿酸與肺動(dòng)脈收縮壓的直線相關(guān)分析 51.61%(32/62)的多發(fā)性肌炎患者存在三尖瓣返流，這些患者的血尿酸水平與肺動(dòng)脈收縮壓呈直線相關(guān)(R2=0.132,P=0.034,圖1)。

4.血尿酸與肺動(dòng)脈收縮壓的多元線性回歸 在多元線性回歸模型中，我們校正了肺間質(zhì)纖維化、糖尿病、高血壓、年齡、性別等變量，結(jié)果提示血尿酸與肺動(dòng)脈收縮壓密切相關(guān) (P=0.030，95%CI:0.005～0.120)。

5.肺動(dòng)脈高壓患者的預(yù)后 隨訪3～5年，5例PM高危肺動(dòng)脈高壓患者中，1例死亡，電話隨訪，經(jīng)醫(yī)生判斷死亡原因?yàn)楹粑ソ呒靶牧λソ?，該患者基線PASP為65mmHg，而血尿酸水平為441mmol/L，后者遠(yuǎn)較PM未合并肺動(dòng)脈高壓患者平均血尿酸水平(283.40±80.52) mmol/L為高。

表1 合并/不合并肺動(dòng)脈高壓多發(fā)性肌炎患者的基本情況比較

表2 血尿酸與平均肺動(dòng)脈收縮壓的多因素分析

圖1 血尿酸與肺動(dòng)脈收縮壓的直線相關(guān)分析圖

討 論

PM相關(guān)肺動(dòng)脈高壓可能并不少見，亦可能是繼系統(tǒng)性硬化病、系統(tǒng)性紅斑狼瘡以及混合型結(jié)締組織疾病之后最常見的結(jié)締組織疾病肺動(dòng)脈高壓，但目前僅見于病案報(bào)道以及病案系列[2-3]。此外，在諸多缺氧性疾病中，血尿酸常與肺動(dòng)脈收縮壓等指標(biāo)相關(guān)[3]，但目前尚未有關(guān)于PM患者的血尿酸研究?；谖覀兊臋M斷面研究，結(jié)果提示：PM患者肺動(dòng)脈高壓的比例為8.1%，肺動(dòng)脈高壓患者血尿酸水平明顯偏高，且肺動(dòng)脈收縮壓與血尿酸密切相關(guān)。

本研究發(fā)現(xiàn)PM肺動(dòng)脈高壓的比例為8.1%，這一比例并不低，既往國內(nèi)的回顧性研究[2]結(jié)果提示，特發(fā)性炎癥性肌病相關(guān)肺動(dòng)脈高壓在結(jié)締組織疾病相關(guān)肺動(dòng)脈高壓中構(gòu)成比約為8%～20%；而肺動(dòng)脈高壓在特發(fā)性炎癥性肌病患者中約占6%，這與我們的數(shù)據(jù)很相近，值得注意的是，部分研究診斷標(biāo)準(zhǔn)不盡相同，心導(dǎo)管確診與心臟彩超診斷的研究同時(shí)存在。PM相關(guān)肺動(dòng)脈高壓的病理機(jī)制如何，目前尚不清楚，Schwarz等[7]總結(jié)了前例的研究結(jié)果，認(rèn)為原因可能與以下方面有關(guān)：間質(zhì)性肺病導(dǎo)致的肺氣流交換障礙、心肌病所導(dǎo)致的充血性心力衰竭、呼吸肌功能障礙導(dǎo)致的呼吸衰竭以及原發(fā)性血管纖維增生。

我們的研究在國內(nèi)外首次得出血尿酸與多發(fā)性肌炎患者肺動(dòng)脈收縮壓明顯相關(guān)。國內(nèi)外諸多研究的結(jié)果與我們的結(jié)果類似，例如，研究報(bào)道[8-10]在鐮狀細(xì)胞貧血病、甲減、左心疾病等引起的肺動(dòng)脈高壓中，業(yè)已證實(shí)血尿酸與肺動(dòng)脈收縮壓、右心室大小以及心輸出量相關(guān)；進(jìn)一步的研究[4]還發(fā)現(xiàn)血尿酸與特發(fā)性肺動(dòng)脈高壓之間的關(guān)系尤為緊密，如Voellkel等[11]報(bào)道,血尿酸水平與平均肺動(dòng)脈壓及右房壓力相關(guān)；對(duì)于結(jié)締組織疾病相關(guān)肺動(dòng)脈高壓的報(bào)道則更密集一些[12-13]，主要集中于系統(tǒng)性硬化病以及系統(tǒng)性紅斑狼瘡，這些研究不僅僅表明肺動(dòng)脈高壓患者血尿酸水平更高，與肺動(dòng)脈壓力相關(guān)，且認(rèn)為血尿酸水平可以作為預(yù)測結(jié)締組織疾病相關(guān)肺動(dòng)脈高壓預(yù)后的一個(gè)有用的指標(biāo)，合并高尿酸血癥的肺動(dòng)脈高壓結(jié)締組織疾病患者的生存期明顯短于未合并高尿酸血癥的患者。這些研究充分闡釋表明了血尿酸與肺動(dòng)脈高壓的關(guān)聯(lián)、診斷以及預(yù)后方面的密切關(guān)系。然而，尿酸是如何參與肺動(dòng)脈高壓的發(fā)病機(jī)制之中的呢？目前尚不清楚具體機(jī)制，一般認(rèn)為[2]：肺動(dòng)脈高壓是一個(gè)以炎癥、缺氧以及內(nèi)皮損傷為主的病理發(fā)病過程，繼而肺血管纖維化、肺血管重構(gòu)，在這個(gè)過程中，低氧、炎癥消耗三磷酸腺苷并刺激黃嘌呤氧化酶的表達(dá)，從而促使黃嘌呤、次黃嘌呤和血尿酸增高，另一方面，血尿酸增加又進(jìn)一步反過來加重組織缺氧，促進(jìn)炎癥反應(yīng)。

值得提出的是，5例高危肺動(dòng)脈高壓患者在3～5年的隨訪中，有1例死于心力衰竭及呼吸衰竭，該患者基線PASP為65mmHg，而血尿酸水平為441μmol/L，其血尿酸水平遠(yuǎn)較PM未合并肺動(dòng)脈高壓患者為高，這也可能提示血尿酸可能成為PM合并肺動(dòng)脈高壓死亡的預(yù)測因素。

我們的研究也存在一些缺陷，如樣本量仍然偏少，然而，PM本身就不是一個(gè)常見疾病，心臟相關(guān)研究相當(dāng)少見。此外，值得遺憾的是，本研究的5例高危肺動(dòng)脈高壓患者均未進(jìn)行右心導(dǎo)管檢查，目前，右心導(dǎo)管檢查普及率很低，這需要在以后的工作中改進(jìn)；第三，我們也并未納入皮肌炎患者，主要考慮二者之間存在病理學(xué)差異，有一定異質(zhì)性。最后，由于我們的研究屬于橫斷面研究，不能得出血尿酸與肺動(dòng)脈高壓之間的因果關(guān)系以及貢獻(xiàn)度，這些需要我們?cè)谝院蟮那罢靶匝芯恐懈倪M(jìn)。

總之，在PM患者并發(fā)肺動(dòng)脈高壓可能并不少見，與其他類型的肺動(dòng)脈高壓類似，PM相關(guān)肺動(dòng)脈高壓中，血尿酸水平與肺動(dòng)脈收縮壓密切相關(guān)。此外，我們也建議在以后的研究中，對(duì)于心臟彩超篩選合適的病人盡量行右心導(dǎo)管檢查。