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        骨橋蛋白對藥物代謝酶CYP2C9正常代謝型冠心病介入治療后支架內再狹窄的預測價值

        2018-10-31 00:49:14李愛霞羅國帥曲鵬展劉瑩
        心肺血管病雜志 2018年10期
        關鍵詞:骨橋蛋白支架資料

        李愛霞 羅國帥 曲鵬展 劉瑩

        冠狀動脈支架內再狹窄(in-stent restenosis,ISR)是冠狀動脈介入治療(percutaneous coronary intervention,PCI)的嚴重術后并發(fā)癥,嚴重影響了冠心病患者的治療和預后,大大降低了患者的生存質量,提升了冠心病患者的病死率[1]。所以早期識別ISR的發(fā)生以及時治療成為臨床一大課題,骨橋蛋白作為參與血管損傷修復及重塑的重要因子[2],高敏C反應蛋白作為預測ISR的敏感指標及危險因素[3],在血管組織中大量表達的微小RNA(miRNA)都可用來預測ISR的發(fā)生[4]。本研究將一起探討藥物代謝酶CYP2C9基因(下稱CYP2C9)正常代謝型冠心病患者行PCI術后,骨橋蛋白與hs-CRP、miR-663、miR-126對ISR的預測價值。

        資料與方法

        1.一般資料 選取我院自2014年1月至2016年9月收治的CYP2C9正常代謝型冠心病患者共計180例,住院行PCI術治療。CYP2C9正常代謝型患者采用CYP2C9基因多態(tài)性檢測方法篩選出,該檢測方法基因結果分為慢代謝型、中代謝型及正常代謝型,其中CYP2C9正常代謝型:CYP2C9*1/*1。入選患者中男性99例,女性81例,年齡61~78歲,平均年齡(60.1±14.3)歲。整個研究獲得患者的知情同意,并申報我院的倫理委員會通過批準實施。兩組患者在性別、年齡方面差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)。排除標準:合并嚴重心腎功能不全者;既往有急性心肌梗死病史者;曾行心臟手術者;依從性差,不能參與隨訪者;合并其他重大疾患者。

        2.資料收集及隨訪 詳細采集所有患者病史,獲得患者身高、年齡、吸煙史、飲酒史等一般資料,計算BMI,按照病情要求行PCI術,術中置入雷帕霉素藥物支架,按照上述排除標準選取患者進行冠脈造影隨訪以及預測指標的隨訪,隨訪時間為12個月,明確患者是否發(fā)生ISR,并記錄患者預測指標的值以及用藥情況和一般臨床資料的變化。

        3.冠狀動脈ISR判斷標準 采用冠狀動脈造影判斷ISR,術后隨訪結果顯示支架前后5mm及支架內狹窄超過參考管腔直徑的50%的為ISR發(fā)生,將其納入狹窄組,其余為未狹窄組。

        4.預測值檢測 一般臨床指標:患者在行冠脈造影隨訪的當天清晨取肘部靜脈血,使用離心機分離(3 000r/min,10min),部分使用全自動化生化分析儀測定患者血糖、TG、HDL-C、UA等血生化指標,部分使用酶聯免疫吸附法測定骨橋蛋白,部分用于miRNA測定,miRNA測定:使用miR vana RNA提取試劑盒分離提取所有患者血清總RNA,通過分光光度計確定RNA濃度和純度,然后進行凝膠電泳測定。再使用實施熒光定量PCR試劑盒檢測miR-663表達量和miR-126表達量,最后進行相對定量。

        5.統(tǒng)計學方法 采用SPSS18.0軟件進行統(tǒng)計學處理。計數資料以頻數(率)表示,采用卡方檢驗;計量資料采用均數±標準差表示,采用t檢驗。ISR發(fā)生中的預測因素采用多元Logistic分析。以P<0.05為差異具有統(tǒng)計學意義。

        結 果

        1.隨訪一般臨床資料比較 180例患者的隨訪結果顯示,未發(fā)生狹窄患者156例,發(fā)生狹窄患者24例,其中男性14例,女性10例,平均年齡(61.05±11.27)歲。兩組患者相比,吸煙、飲酒、高血壓病、性別、年齡方面,差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05,表1)。

        表1 兩組一般臨床資料比較[±s,n(%)]

        表1 兩組一般臨床資料比較[±s,n(%)]

        項目 狹窄組(n=24)未狹窄組(n=156) t/χ2 值 P值年齡/歲61.05±11.27 58.37±10.58 1.1453 0.2536 BMI/(kg/m2) 24.56±3.64 24.45±3.81 0.1324 0.8948男性 14(58.3) 85(54.5) 0.1243 0.7244吸煙 15(62.5) 78(50.0) 1.3014 0.2539飲酒 16(66.7) 76(48.7) 2.6817 0.1015高血壓病 14(58.3) 72(46.2) 1.2366 0.2662卒中史 6(25.0) 35(22.4)0.0777 0.7804

        2.患者隨訪血生化指標及術后用藥情況比較未發(fā)生狹窄患者在血清中血糖、UA及LDL-C均低于再狹窄組,患者TG、HDL-C以及用藥情況在兩組之間差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05,表2)。

        3.兩組 hs-CRP、miR-663、miR-126 表達量比較180例患者的隨訪結果顯示,未發(fā)生狹窄患者在血清中骨橋蛋白與高敏C反應蛋白、miR-663表達量、miR-126表達量均低于再狹窄組,兩組差異有統(tǒng)計學意義(P<0.05,表3)。

        表2 兩組生化指標及術后用藥比較[±s,n(%)]

        表2 兩組生化指標及術后用藥比較[±s,n(%)]

        項目 狹窄組(n=24)未狹窄組(n=156) 統(tǒng)計值 P值血糖/(mmol/L)7.10±1.72 6.45±1.02 2.6118 0.0098 TG/(mmol/L) 1.68 ±0.40 1.62 ±0.39 0.6993 0.4853 HDL-C/(mmol/L) 1.16±0.38 1.18±0.36 0.2515 0.8017 LDL-C/(mmol/L) 3.72±0.78 3.24±0.67 3.3181 0.0011 UA/(μmol/L) 498.23±52.34 432.76±83.65 3.7187 0.0003阿司匹林 23(95.8) 154(98.7) 1.0561 0.3041氯吡格雷 24(100.0) 155(99.3) 0.1547 0.6941他汀類 18(75.0) 125(80.1) 0.3350 0.5627鈣通道阻滯劑 14(58.3) 76(48.7) 0.7692 0.3805 ACEI/ARB 12(50.0) 79(50.6) 0.0034 0.9534 β受體阻滯劑 11(45.8) 76(48.7)0.0693 0.7923

        表3 兩組hs-CRP、miR-663、miR-126表達量比較(±s)

        表3 兩組hs-CRP、miR-663、miR-126表達量比較(±s)

        項目 狹窄組(n=24)未狹窄組(n=156) t值 P值OPN/(ng/L)6.72±0.53 3.31±0.72 22.2692 0.0000 Hs-CRP/(mg/L) 8.52±1.18 5.23±1.16 12.9061 0.0000 miR-663 3.94±2.24 7.23±3.28 4.7410 0.0000 miR-126 2.68±1.18 3.95±1.39 4.2443 0.0000

        4.Logistic多因素分析 對根據隨訪結果分析出的相關因素包括:高血糖、LDL-C、UA、骨橋蛋白與hs-CRP、miR-663、miR-126進行Logistic多因素回歸分析,結果顯示,hs-CRP、骨橋蛋白、miR-663、miR-126均是ISR發(fā)生預測因子,見表4。

        表4 Logistic多因素回歸分析結果

        5.骨橋蛋白與 hs-CRP、miR-663、miR-126在ISR發(fā)生中的預測價值 根據隨訪結果,骨橋蛋白與hs-CRP具有最高敏感性,當hs-CRP取最佳臨界值時,骨橋蛋白的預測特異性及準確性均高于hs-CRP,miR-663的預測價值高于 miR-126,但其敏感性較低,見表5。

        表5 骨橋蛋白與hs-CRP、miR-663、miR-126在ISR發(fā)生中的預測價值

        討 論

        冠狀動脈粥樣硬化性心臟病是指冠狀動脈發(fā)生粥樣硬化,導致冠狀動脈管腔變窄甚至發(fā)生阻塞,進而引起心肌缺血缺氧,最后甚至不可逆地壞死的一類疾病,隨著我國經濟生活水平升高,冠心病的發(fā)病率正在逐漸上升,成為一種高發(fā)的致死性疾?。?]。PCI是目前治療冠心病的有效手段之一,也是冠心病治療史上一項里程碑式的進展,極大地解決了冠心病的治療問題[6]。但是介入治療后發(fā)生的支架內再狹窄,嚴重地影響了PCI治療效果,降低了患者的生存質量,而且許多患者發(fā)生狹窄后沒有特異的臨床表現,甚至威脅到患者的生命安全。近年來洗脫支架在臨床得到應用后,患者短期內的支架內再狹窄得到了有效的控制,但是遠期效果仍然不能到達好的治療效果[7]。

        研究表明,支架內狹窄的發(fā)生受到多種因素的影響,有著復雜的發(fā)病機制,其中主要是PCI術中的血管壁損傷,損傷引起的血管內皮細胞受損,炎癥因子激活,增強氧化應激。在一系列炎癥因子和細胞因子的共同作用下,合成大量的細胞外基質,包括膠原、纖維連接蛋白等,完成血管的損傷修復反應,這一系列復雜過程包括血栓形成、血管內膜增生以及血管重構[8~11]。 在這過程中,骨橋蛋白與 hs-CRP、miR-663、miR-126等炎癥因子和細胞因子將會參與其中。

        骨橋蛋白作為在細胞外基質(extracellular matrix,ECM)中扮演重要角色功能的功能性蛋白,主要由巨噬細胞和破骨細胞表達,今年來對它的研究證實了其與心血管疾病的相關性,由于骨橋蛋白是表型轉化的重要參與者,進而參與到血管平滑肌細胞(vascular smooth muscle cells,VSMC)增殖黏附中,從而成為血管損傷修復的重要因子[12]。hs-CRP是一種高敏炎癥標志物,在心血管疾病中可反映冠狀動脈炎癥反應的強度,因此可以用來預測支架內狹窄的發(fā)生[13]。miRNA在預測支架內狹窄的發(fā)生中的作用已經得到部分研究證實,miR-143、miR-145、miR-370的研究顯示他們都能作為診斷支架內再狹窄的標志物,但是miRNA的作用機制非常復雜,miRNA家族誰是具體參與者有待進一步研究,不排除其他miRNA因子也能預測支架內再狹窄的發(fā)生[14]。 王芳等的研究結果顯示,miR-663、miR-126和 miR-370可用于預測PCI術后ISR的發(fā)生,且miR-126聯合miR-663檢測可提高預測效果[15]。本研究結果顯示,未發(fā)生狹窄患者在血清中骨橋蛋白與hs-CRP、miR-663表達量、miR-126表達量均低于再狹窄組,說明骨橋蛋白與hs-CRP、miR-663、miR-126對CYP2C9正常代謝型冠心病患者行PCI術后ISR有較好的的預測價值。同時我們也對比分析了兩組患者的一般臨床資料,發(fā)生狹窄組患者高血糖、高LDL-C的發(fā)生率均高于未發(fā)生狹窄組,這也提示高血糖、LDL-C可能是ISR發(fā)生的危險因素。比較骨橋蛋白與 hs-CRP、miR-663、miR-126在 ISR發(fā)生中的預測價值我們可以發(fā)現,骨橋蛋白是PCI術后ISR發(fā)生的獨立危險因素,其預測準確性達88.9%,較其他三種預測準確性高,而且具有較高的敏感性(91.7%)和特異性(88.5%)。

        綜上所述,骨橋蛋白與 hs-CRP、miR-663、miR-126對CYP2C9正常代謝型冠心病患者行冠狀動脈介入治療術后ISR都有較好的的預測價值,但骨橋蛋白可作為PCI術后ISR發(fā)生的獨立危險因素,較其他三種預測準確性高,而且具有較高的敏感性和特異性,可作為臨床診斷指標應用。

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