張 穎,周維國(guó),趙麗波*

(1.首都醫(yī)科大學(xué)大興教學(xué)醫(yī)院 腫瘤內(nèi)科，北京 大興102600；2.首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京同仁醫(yī)院 耳鼻喉科，北京 東城100005)

隨著環(huán)境和人們生活方式的改變，直腸癌的發(fā)病率逐年增加，已成為嚴(yán)重危害人類(lèi)健康的重大疾病之一[1,2]。Ⅲ期直腸癌的治療目前仍以手術(shù)治療為主，輔以放化療，但仍有較高的復(fù)發(fā)率，而淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移情況是重要的預(yù)后因素之一[3]，目前淋巴結(jié)分期采用的是美國(guó)癌癥聯(lián)合會(huì)/國(guó)際抗癌聯(lián)盟 (AJCC/UICC)提出的pN分期，但只有當(dāng)淋巴結(jié)取材大于12枚時(shí)才能對(duì)pN分期做出相對(duì)準(zhǔn)確的判斷。而臨床實(shí)際操作中因?yàn)楦鞣N原因出現(xiàn)淋巴結(jié)檢出數(shù)小于12枚的情況很常見(jiàn)，容易出現(xiàn)分期偏移，進(jìn)而影響預(yù)后判斷和進(jìn)一步治療[4]，因此需要更可靠的分期指標(biāo)來(lái)指導(dǎo)臨床決策。近年來(lái)，有學(xué)者提出陽(yáng)性淋巴結(jié)對(duì)數(shù)比(LODDS)做為預(yù)測(cè)預(yù)后的指標(biāo)，并在胃癌、乳腺癌中顯示出相對(duì)于pN分期、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移率(LNR)分期更好的預(yù)測(cè)價(jià)值[5,6]，但在直腸癌中的研究仍較少。本研究分析了110例我院Ⅲ期直腸癌患者根治術(shù)后3年無(wú)疾病生存(DFS)情況，初步探討了LODDS分期在Ⅲ期直腸癌患者術(shù)后3年DFS中的預(yù)后評(píng)估價(jià)值。

1 資料與方法

1.1資料來(lái)源

2010 年 1 月至 2014 年 12 月在我院就診的具有完整病例資料的直腸癌根治術(shù)后患者。納入標(biāo)準(zhǔn)：①Ⅲ期直腸癌;②行根治性切除術(shù)后病理證實(shí)切緣達(dá)R0標(biāo)準(zhǔn);③圍手術(shù)期給予輔助放化療。排除標(biāo)準(zhǔn):①術(shù)后30d內(nèi)發(fā)生轉(zhuǎn)移或死亡者;②具有直腸多發(fā)息肉病者;③隨訪期間失訪者；④既往存在其他腫瘤病史者;⑤其他資料不全者。

1.2分期標(biāo)準(zhǔn)

pN分期:根據(jù)AJCC/UICC 提出的以陽(yáng)性淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移數(shù)目為基礎(chǔ)的分期，具體如下:① Nx：區(qū)域淋巴結(jié)無(wú)法評(píng)估；②N0：無(wú)區(qū)域淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移；③N1：有 1～3 枚區(qū)域淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移[包括N1a:1枚區(qū)域淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移；N1b:2-3枚區(qū)域淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移；N1c:漿膜下、腸系膜、無(wú)腹膜覆蓋結(jié)腸/直腸周?chē)M織內(nèi)有腫瘤種植(TD)，無(wú)區(qū)域淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移]；④N2：有4枚以上區(qū)域淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移(包括N2a:4-6枚區(qū)域淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移；N2b:7 枚或更多淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移)。

LODDS分期：LODDS計(jì)算方法 = log [(陽(yáng)性淋巴結(jié)數(shù)(PLN)+ 0.5) / ( 陰性淋巴結(jié)數(shù)(NLN)+ 0.5) ]。根據(jù)受試者工作特性(ROC)曲線，選擇最佳截點(diǎn)值進(jìn)行分期。

1.3臨床病理資料

性別、年齡、病理類(lèi)型、腫瘤分化程度、腫瘤生長(zhǎng)類(lèi)型、T分期、獲取淋巴結(jié)的數(shù)目、陽(yáng)性淋巴結(jié)及陰性淋巴結(jié)數(shù)目、術(shù)前CEA水平、手術(shù)方式、腫瘤距肛周距離、有無(wú)脈管神經(jīng)侵犯等。

1.4隨訪

術(shù)后2年內(nèi)每3 個(gè)月隨訪1 次，復(fù)查胸腹盆CT，CEA、Ca199、AFP、Ca50、Ca724、Ca242，每半年復(fù)查 1 次結(jié)腸鏡。術(shù)后2-5 年每6個(gè)月隨訪1 次，內(nèi)容同上，每年復(fù)查1次結(jié)腸鏡，5年后每年隨訪1次。如有異常則進(jìn)行進(jìn)一步檢查以明確復(fù)發(fā)或轉(zhuǎn)移。通過(guò)電話、短信、詢(xún)問(wèn)村民、查閱病例等方式進(jìn)行生存隨訪，隨訪截止時(shí)間為2017年12月。

1.5統(tǒng)計(jì)學(xué)處理

采用 SPSS 21.0 統(tǒng)計(jì)軟件，計(jì)量資料以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差表示，單因素分析用 Kaplan-Meier 法計(jì)算患者3年DFS并用 Log-rank 法進(jìn)行組間比較。多因素分析采用COX 風(fēng)險(xiǎn)回歸模型。預(yù)后評(píng)估能力采用stata 15.0軟件計(jì)算ROC曲線下面積(AUC)并進(jìn)行比較。DFS定義為由手術(shù)結(jié)束累積至復(fù)發(fā)、轉(zhuǎn)移或者是非腫瘤死亡的時(shí)間。以雙側(cè)檢驗(yàn)P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1一般情況及LODDS分期標(biāo)準(zhǔn)

截至隨訪結(jié)束，共納入資料完整的Ⅲ期直腸癌根治術(shù)后患者110例，其中男性56例，女性54例，平均年齡62.69±10.86歲，術(shù)后3年DFS率為54.5%，中位隨訪時(shí)間(37.16±30.76)月。

根據(jù)ROC曲線，計(jì)算得出LODDS分期最佳截點(diǎn)值為-0.3552(見(jiàn)圖1)，并根據(jù)此截點(diǎn)值將LODDS分組為L(zhǎng)ODDS1：<-0.3552，LODDS2：>-0.3552。

2.2臨床病理特征及單因素分析

單因素分析結(jié)果顯示年齡、癌結(jié)節(jié)、神經(jīng)侵犯/脈管癌栓、術(shù)前CEA水平、pN分期、LODDS分期均與患者3年DFS相關(guān)，不同分組間生存差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(見(jiàn)表1、圖2)。

2.3多因素分析

COX多因素分析結(jié)果顯示，癌結(jié)節(jié)、pN分期、LODDS分期為Ⅲ期直腸癌患者術(shù)后3年DFS的獨(dú)立預(yù)后因素，且LODDS分期的HR值較pN分期大，提示LODDS分期可能較N分期有更好的預(yù)測(cè)價(jià)值(見(jiàn)表2、表3)。

表1 臨床病理特征及單因素分析

圖2 陽(yáng)性淋巴結(jié)對(duì)數(shù)比分期3年DFS生存曲線

表2 Ⅲ期直腸癌患者術(shù)后3年DFS的多因素分析(N分期)

表3 Ⅲ期直腸癌患者術(shù)后3年DFS的多因素分析(LODDS分期)

2.4LODDS分期和pN分期對(duì)患者預(yù)后判斷對(duì)比

采用stata 15.0統(tǒng)計(jì)軟件計(jì)算，pN分期的AUC為0.725，LODDS分期的AUC為0.73，P=0.857，兩者無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(見(jiàn)圖3)。

3 討論

淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移情況是直腸癌患者重要的預(yù)后因素之一，對(duì)術(shù)后分期、評(píng)估病情及制定治療方案有重要意義[7]。pN分期一直是直腸癌術(shù)后分期的金標(biāo)準(zhǔn)，廣泛應(yīng)用于臨床。但近年來(lái)，越來(lái)越多的研究發(fā)現(xiàn)LODDS作為新的分期方法較傳統(tǒng)N分期、LNR分期在預(yù)后評(píng)估中更有優(yōu)勢(shì)。Huang B等通過(guò)對(duì)17632名Ⅲ期直腸癌患者研究發(fā)現(xiàn)，在5年生存率方面，LNR及LODDS分期均為獨(dú)立預(yù)后因素，但LNR的預(yù)測(cè)價(jià)值受LODDS影響，LODDS相較LNR分期更有優(yōu)勢(shì)[8]。Lee CW等研究發(fā)現(xiàn)，LODDS分層與OS顯著相關(guān)，LODDS更適合于高?；颊哳A(yù)后評(píng)估[9]。Feng shen等提出當(dāng)淋巴結(jié)狀態(tài)被建模為連續(xù)變量時(shí)，無(wú)論總淋巴結(jié)數(shù)量如何，LODDS都是最準(zhǔn)確的分期系統(tǒng)[10]。鄭瑋等人在N2b結(jié)直腸癌患者中也得出了LODDS為獨(dú)立預(yù)后危險(xiǎn)因素的結(jié)論[11]。本研究結(jié)果顯示，無(wú)論單因素分析或多因素分析，pN分期、LODDS分期均與3年DFS相關(guān)，生存曲線差異明顯，為獨(dú)立預(yù)后因素，提示pN分期、LODDS分期對(duì)Ⅲ期直腸癌患者術(shù)后3年DFS均有預(yù)測(cè)能力。

圖3 N分期、LODDS分期曲線下面積比較

曲線下面積(AUC)是用來(lái)評(píng)價(jià)診斷系統(tǒng)準(zhǔn)確性的指標(biāo)，理論上取值在1.0和0.5之間，AUC越接近于1.0，診斷效果越好。通常，AUC在0.5-0.7時(shí)說(shuō)明診斷準(zhǔn)確性較低；在0.7-0.9時(shí)準(zhǔn)確性中等；在0.9以上時(shí)準(zhǔn)確性較高[12]。在本研究中，pN分期的AUC為0.725，LODDS分期的AUC為0.730，兩者均大于0.7，說(shuō)明兩者均有較好的預(yù)測(cè)評(píng)估能力。雖然AUC未見(jiàn)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異，考慮可能與樣本量小有關(guān)，但LODDS分期的AUC值及HR值均高于pN分期，仍提示我們LODDS分期較pN分期可能有更好的預(yù)測(cè)價(jià)值，有待于進(jìn)一步研究。

關(guān)于LODDS截點(diǎn)值的選擇，目前仍沒(méi)有統(tǒng)一定論，目前常用的方法有中位數(shù)法，四分位數(shù)法和最佳截點(diǎn)值法等。不同的研究[11,13,14]報(bào)道了多個(gè)LODDS截點(diǎn)值。不同的截點(diǎn)值可能與研究病例數(shù)量、分期、淋巴結(jié)清掃程度等不同有關(guān)。本研究LODDS截點(diǎn)值的選取是應(yīng)用ROC曲線進(jìn)行計(jì)算得出，本研究計(jì)算出最佳評(píng)價(jià)Ⅲ期直腸癌患者術(shù)后3年DFS的LODDS截點(diǎn)值為-0.3552，并以其為截點(diǎn)進(jìn)行生存分析比較，各組間患者的預(yù)后有顯著差異，說(shuō)明此分期方法有效。

關(guān)于直腸癌預(yù)后因素，各方面報(bào)道的影響因素并不完全相同。金哲柱等[15]曾報(bào)道直腸癌術(shù)后復(fù)發(fā)與年齡、CEA水平、腫瘤位置無(wú)關(guān)，而性別、腫瘤大小與術(shù)后復(fù)發(fā)密切相關(guān)。鐘敏兒等[14]的報(bào)道中僅有TNM分期、N分期、LODDS分期、癌結(jié)節(jié)為獨(dú)立預(yù)后因素。本研究樣本均為Ⅲ期直腸癌患者，故未將TNM分期，腫瘤大小等因素納入，單因素分析結(jié)果顯示年齡、癌結(jié)節(jié)、神經(jīng)侵犯/脈管癌栓、術(shù)前CEA水平、N分期、LODDS分期均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，但多因素分析后僅有癌結(jié)節(jié)、N分期、LODDS分期為獨(dú)立預(yù)后因素，這與鐘敏兒等研究結(jié)果相似。但直腸癌術(shù)后復(fù)發(fā)受多種因素影響，仍需進(jìn)一步研究。

本研究考慮到總生存受諸多因素的影響，僅針對(duì)3年無(wú)疾病生存進(jìn)行了分析，這在之前的研究中未見(jiàn)。但本研究為回顧性研究，樣本量偏小，可能存在選擇偏倚、質(zhì)量控制等缺陷，有待在前瞻性研究中進(jìn)一步驗(yàn)證結(jié)果。另外，本研究局限于淋巴結(jié)陽(yáng)性的直腸癌患者，對(duì)于淋巴結(jié)陰性的早期直腸癌患者是否存在預(yù)測(cè)價(jià)值仍需進(jìn)一步擴(kuò)大樣本量、納入更多因素進(jìn)一步研究。

綜上所述，LODDS 分期是Ⅲ期直腸癌患者術(shù)后3年無(wú)疾病生存的獨(dú)立預(yù)后因素，對(duì)于預(yù)后評(píng)估具有重要意義。