張 琳，閆 莉，王家雯，汪靖園*

(西安醫(yī)學院附屬寶雞醫(yī)院 1.檢驗科;2.婦產(chǎn)科，陜西 寶雞721006)

宮頸癌(cervical cancer)是女性最為常見的惡性腫瘤之一，居女性惡性腫瘤發(fā)病率的第二位[1]。隨著西方文化對我國社會生活的影響，性生活過早、過頻繁及人乳頭瘤病毒(HPV)的人群攜帶率增高，均促進了宮頸癌發(fā)病率的增加[2,3]。宮頸癌的發(fā)病具漸進性過程， HPV感染宮頸鱗狀上皮-宮頸上皮內(nèi)病變(由低級向高級發(fā)展)-宮頸癌。隨著我國婦女健康普查及宣教工作的不斷深入，多數(shù)患者在病程進展至上皮內(nèi)病變時即可獲得明確診斷。其中宮頸高級別鱗狀上皮內(nèi)病變(HSIL)在舊版病理診斷標準中被列為“原位癌”，是一種具有高度傾向發(fā)展為宮頸癌的癌前病變狀態(tài)[4]。然而HSIL的診斷需要宮頸活檢，是一種有創(chuàng)操作。HSIL一經(jīng)診斷可采用宮頸環(huán)形電切術(LEEP)[5]。但LEEP術后如何評判及預估預后仍然有待于研究。P16新近被證實為宮頸癌腫瘤標志物，其自身抗體P16 IgG可在宮頸HSIL患者外周血中被檢測出[6]。本研究分析外周血P16 IgG對宮頸HSIL的輔助診斷價值及對LEEP術后的預后判斷價值。

1 對象與方法

1.1研究對象

2015年8月至2016年8月在我院接受LEEP手術治療的宮頸HSIL患者為觀察組。納入標準：患者經(jīng)病理檢查明確診斷為宮頸HSIL；患者年齡大于等于18歲；患者無合并生殖系統(tǒng)其他器質性病變；患者無性傳播疾病。排除標準：合并嚴重肝腎功能障礙；合并嚴重凝血功能障礙；合并嚴重營養(yǎng)不良；合并自身免疫性疾病；臨床資料缺失。同期健康體檢女性作為對照組。其中觀察組41例，對照組45例。兩組一般臨床資料比較未見顯著差異(P>0.05)，見表1。

表1 兩組患者一般臨床資料的比較

1.2方法

所有觀察組患者均接受同一組醫(yī)生施行的LEEP手術。觀察組治療前及治療后1個月、對照組于體檢時分別抽取外周血5 ml，檢測如下指標：P16 IgG、鱗狀細胞癌相關抗原(SCCAg)及金屬蛋白酶-9(MMP-9)。P16 IgG的檢測采用改良ELISA法，選用玉米多肽抗原作為內(nèi)參，選擇特異性結合指數(shù)(SBI)作為P16 IgG的檢測值(避免非特異吸收信號的干擾)[7]。對每位患者進行為期1年的隨訪，記錄HSIL復發(fā)或惡變并列為疾病進展。

1.3統(tǒng)計學方法

2 結果

2.1兩組HPV感染率的比較

觀察組患者HPV感染率為100%，顯著高于對照組(100.00%,41/41 vs 35.56%,16/45;χ2=39.87,P<0.01)。

2.2兩組外周血指標檢測結果比較

如表2，觀察組患者術前及術后P16 IgG水平均高于對照組(P<0.05)，但術后P16 IgG水平較術前顯著降低(P<0.05)。觀察組術前MMP-9水平顯著高于對照組(P<0.05)，術后觀察組MMP-9水平顯著降低(P<0.05)且與對照組比較無顯著差異(P>0.05)。觀察組患者手術前后及與對照組之間在SCCAg上的比較均未見顯著差異(P>0.05)。

表2 兩組外周血指標檢測結果比較

注：▼P與組內(nèi)術前比較<0.05；▽P與對照組比較<0.05。

2.3各指標對宮頸HSIL診斷價值的ROC曲線分析

ROC曲線分析發(fā)現(xiàn)： P16 IgG診斷宮頸HSIL的曲線下面積為0.88，診斷截點值為1.22，敏感性為88.89%，特異性為70.73%，優(yōu)于MMP-9。

表3 各指標對宮頸HSIL診斷價值的ROC曲線分析

2.4P16IgG對宮頸HSIL患者的預后判斷價值

以觀察組患者術后P16 IgG水平的中位數(shù)為界(1.10)將患者分為低水平組(<1.10，n=21)及高水平組(≥1.10，n=20)，高水平組術后1年疾病進展(復發(fā)或惡變)率顯著高于低水平組(45.00%,9/20 vs 14.29%,3/21;Log-rankχ2=4.987,P=0.026)。

3 討論

宮頸癌是臨床上最為常見的婦科腫瘤之一，發(fā)病機制仍然在探討之中，從流行病學角度分析宮頸癌的高危人群為HPV感染、性生活不節(jié)及不潔[8]。宮頸癌的發(fā)生發(fā)展是一個慢性漸進性過程，一般可經(jīng)歷慢性炎癥、糜爛及上皮內(nèi)瘤變等過程，最終演變?yōu)閻盒阅[瘤[9,10]。發(fā)病年齡年輕化是當前宮頸癌最為突出的流行病學特征，威脅了多數(shù)婦女的生命健康，因此早期診斷早期治療宮頸癌尤為重要。宮頸癌的診斷標準主要依靠病理學檢查，在患者宮頸HSIL時期就可確診[11]?；颊咭坏┐_診為宮頸癌，LEEP手術則成為宮頸HSIL患者的主要治療方法。但事實上LEEP并不能使得所有患者得到滿意的治療效果，相當一部分患者在術后仍然具有復發(fā)的可能[12]，因此尋找一個指標輔助判斷宮頸癌患者的LEEP預后尤為重要。近年來P16 IgG已成為多數(shù)學者的研究熱點，且已證實其對多種腫瘤的早期診斷有重要的作用。

圖1 各指標對宮頸HSIL診斷價值的ROC曲線分析

圖2 P16 IgG對宮頸HSIL患者的預后判斷價值

本文結果顯示，觀察組患者HPV感染率顯著高于健康體檢者。這提示HPV感染是宮頸病變的一個主要因素，這與既往報道相吻合[13]。我們的研究進一步對宮頸癌患者的血液學指標進行分析，結果發(fā)現(xiàn)，觀察組患者術前P16 IgG水平及術后P16 IgG水平均高于對照組，但術后水平較術前顯著降低。P16基因通過調(diào)控細胞周期使得細胞停滯在G1期而抑制細胞增殖。P16調(diào)控腫瘤細胞增殖的早期過程，因而使得其具有一定的早期診斷價值；P16的水平升高可誘發(fā)機體產(chǎn)生P16 IgG，并可通過ELISA法檢測出來[14,15]。這提示P16 IgG對宮頸HSIL具有一定的診斷價值。同時，本研究顯示即便是接受過LEEP手術的患者，其P16 IgG水平仍然高于正常人群，可能的原因為宮頸慢性炎癥或HPV感染同樣可導致P16基因表達增加[16]。此外，我們的數(shù)據(jù)還顯示：雖然術前觀察組患者MMP-9水平高于正常人群，但其在術后水平顯著下降并與對照組無顯著差異。HSIL狀態(tài)雖然并未在新版的病理診斷標準中列為癌的范疇，但該種組織學改變具有一定惡性腫瘤的生物學行為，其中MMP-9水平升高可能是病變細胞侵襲性增高的一種反映。LEEP術后MMP-9水平降低至正常，這可能是完整切除病變組織的結果。我們采用ROC曲線對P16 IgG的診斷價值進行分析顯示，以1.22為截點值，P16 IgG診斷宮頸HSIL的敏感性及特異性均超過70%，這提示P16 IgG對宮頸HSIL具有較優(yōu)的診斷價值。我們的研究為探討P16 IgG是否對LEEP預后的判斷具有價值，發(fā)現(xiàn)觀察組患者術后P16 IgG高水平組術后1年疾病進展率顯著高于低水平組。但由于本研究樣本量有限，仍然需要進一步擴大樣本量進行研究驗證。