劉芳會(huì) 周迎生

高血糖對(duì)冠心病、心肌梗死事件發(fā)生的始動(dòng)作用逐漸被大家認(rèn)識(shí)[1-2]，有研究提出既往無(wú)心肌梗死的糖尿病患者與既往心肌梗死的無(wú)糖尿病患者，發(fā)生心血管事件的風(fēng)險(xiǎn)是相同的[3]，且長(zhǎng)達(dá)18年的隨訪研究提示有糖尿病且無(wú)冠心病患者與有冠心病但無(wú)糖尿病患者兩組間生存曲線幾乎重疊[4]，糖尿病被認(rèn)為是冠心病的“等危癥”。但同樣有研究發(fā)現(xiàn),糖尿病不“等?！庇诠谛牟?。如，2009年的一項(xiàng)Meta分析發(fā)現(xiàn)只有糖尿病病程≥10年的患者未來(lái)發(fā)生冠心病事件的風(fēng)險(xiǎn)與既往有冠心病者相似[5]。而近期，一個(gè)大型、多種族、當(dāng)代的真實(shí)世界隊(duì)列研究發(fā)現(xiàn)，在所有的年齡和性別分層中，與既往有冠心病史者相比，有糖尿病史的個(gè)體發(fā)生冠心病事件的風(fēng)險(xiǎn)較低(12.2vs. 22.5/1 000人年)[6]。目前，較少有研究比較糖尿病與非糖尿病合并冠心病患者的臨終資料及冠狀動(dòng)脈病變程度，得出死亡患者間各項(xiàng)指標(biāo)的差異。本研究旨在分析糖尿病合并冠心病心源性死亡患者的代謝性指標(biāo)及冠狀動(dòng)脈病變差異，從而進(jìn)一步認(rèn)識(shí)與高血糖相關(guān)的代謝異常對(duì)死亡結(jié)局的影響，為改善糖尿病患者心血管預(yù)后提供臨床依據(jù)。

資料與方法

1.病例選擇 我院2006年11月至2017年12月間,年齡≥65歲,院內(nèi)死亡患者共2 213例，其中心內(nèi)科住院患者共309例，根據(jù)病歷資料，除外非心源性死亡，以及合并惡性腫瘤、感染性休克、急性腦梗塞、急性腦出血的患者，最終納入冠心病、心源性死亡患者共163例。其中79例在我院完成了冠狀動(dòng)脈造影，納入到冠狀動(dòng)脈病變的分析當(dāng)中。按有無(wú)糖尿病，分為非糖尿病組78例，平均年齡(76.5±6.8)歲，男性47例(60.3%)和糖尿病組85例，平均年齡(74.2±6.6)歲，男性43例(50.6%)。繼續(xù)按糖化血紅蛋白(hemoglobin Alc, HbA1c)<6.5%、≥6.5%為界，糖尿病組分為血糖控制穩(wěn)定組(27例)和血糖控制欠佳組(33例)，比較兩組間臨床資料。

2.診斷標(biāo)準(zhǔn) 冠心病診斷符合1979年WHO制定的標(biāo)準(zhǔn)：左主干管腔狹窄或其他3支至少有1支冠狀動(dòng)脈狹窄>50%，或臨床診斷為心肌梗死(典型的胸痛癥狀、心電圖及心肌酶的變化診斷的心肌梗死)。糖尿病診斷以既往明確的糖尿病史或住院期間診斷糖尿病，或入院時(shí)HbA1c≥6.5%(ADA糖尿病診斷標(biāo)準(zhǔn)之一)?；颊咧苯铀劳鲈騾⒖疾±Y料中的《居民死亡醫(yī)學(xué)證明書(shū)》。根據(jù)國(guó)際疾病分類編碼ICD-10來(lái)確定心源性疾病死亡，本研究中只納入及討論心血管相關(guān)死亡，并排除有腦血管事件病例。心血管相關(guān)死亡的ICD-10疾病編碼包括I05-I09、I11、I20-I27、I30-I52[7]。

3.資料收集方法 (1)查閱患者病歷，從中收集患者既往冠心病、糖尿病、高血壓、血脂異常、腦卒中病史以及吸煙史，分析比較入院時(shí)心率、射血分?jǐn)?shù)、收縮壓、舒張壓，以及入院后24h內(nèi)空腹血糖、HbA1c、TC、 LDL-C、HDL-C、TG、血尿酸、肌酐、谷丙轉(zhuǎn)氨酶、谷草轉(zhuǎn)氨酶。記錄冠狀動(dòng)脈病變情況(病變支數(shù)、病變部位、狹窄程度、是否彌漫病變等)，并計(jì)算Gensini評(píng)分。

(2)多支病變定義為冠狀動(dòng)脈造影顯示至少3 支主要血管(左前降支LAD、回旋支LCX、右冠狀動(dòng)脈RCA)或者其主要分支血管(對(duì)角支DX、鈍緣支OM、后降支PDA)管腔直徑狹窄≥50%。血管彌漫性病變定義為:病變長(zhǎng)度≥2cm或1支血管多處病變；或血管全程或大部分變纖細(xì)僵硬或明顯迂曲纖細(xì)成松散彈簧狀。

(3)Gensini評(píng)分標(biāo)準(zhǔn) 對(duì)各支冠狀動(dòng)脈病變狹窄程度行定量評(píng)定，首先根據(jù)狹窄程度確定基本評(píng)分，規(guī)則如下：狹窄直徑<25%計(jì) 1 分，≥25%～<50%計(jì) 2 分，≥50%～<75%計(jì) 4 分，≥75%～<90%計(jì) 8 分，≥90%～<99%計(jì) l6 分，99%～100%計(jì) 32 分；再根據(jù)不同冠狀動(dòng)脈分支及部位確定相應(yīng)系數(shù)，分別為：左主干病變×5；左前降支病變：近段×2.5，中段×1.5，遠(yuǎn)段×1；對(duì)角支病變：D1×1，D2×0.5；左回旋支病變：近段×2.5，鈍緣支×1，遠(yuǎn)段×1，后降支×1，后側(cè)支×0.5；右冠狀動(dòng)脈病變：近、中、遠(yuǎn)和后降支均×1。以每一條冠狀動(dòng)脈的狹窄基本評(píng)分乘以該病變部位的系數(shù)，即該病變血管的評(píng)分，各病變血管評(píng)分總和為患者冠狀動(dòng)脈病變狹窄程度的總評(píng)分，即Gensini評(píng)分。

4. 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 采用SPSS 22.0 軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)分析。正態(tài)分布計(jì)量資料以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差表示，計(jì)量資料間兩組均數(shù)比較采用t檢驗(yàn)，三組間比較采用方差分析, 兩兩比較采用LSD法。非正態(tài)分布資料采用中位數(shù)(M)及四分位數(shù)間距(P25，P75)表示，非正態(tài)分布計(jì)量資料用秩和檢驗(yàn);計(jì)數(shù)資料組間比較用卡方檢驗(yàn)或Fisher’s確切概率法。以P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

表1 兩組患者一般臨床資料比較

結(jié) 果

1．一般資料 冠心病合并糖尿病心源性死亡患者(糖尿病組)與無(wú)糖尿病心源性死亡患者(非糖尿病組)相比死亡年齡偏小[74(69,78)vs. 76(71, 82)，P=0.011]，高血壓患病率低(63.1 %vs. 88.3%，P<0.001)。兩組間吸煙史、既往缺血性腦血管病史、冠心病病程等均差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義,見(jiàn)表1。

根據(jù)病例資料中居民死亡證明書(shū)中的直接死因，將心源性死因病因歸類為心肌梗死共80例(49.1%)，左心衰竭34例(20.9%)，心律失常9例(5.5%)，其他心源性死因40例(24.5%)，糖尿病與非糖尿病組無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異，詳見(jiàn)表2。

2.實(shí)驗(yàn)室檢查 與非糖尿病組相比，糖尿病組除糖化血紅蛋白和空腹血糖升高外{HbA1c[7.2(6.6,8.4)vs. 5.9(5.5,6.2)%，P<0.001；空腹血糖[8.38(6.41,12.46)vs. 6.02(5.47,7.05)mmol/l,P<0.001]}，TG水平較高[1.33(0.96,1.83)vs. 1.09(0.68,1.41)mmol/l,P=0.002)],見(jiàn)表3。

3.糖尿病組分為兩個(gè)亞組比較之后，年齡、eGFR、TG水平三組間差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。進(jìn)一步兩兩比較發(fā)現(xiàn)，血糖控制欠佳組死亡年齡分別小于非糖尿病組及血糖控制穩(wěn)定組[73(69,76)vs.75(71,80)歲，P<0.05；73(69,76)vs. 77(73,84)歲,P=0.009]，而血糖控制穩(wěn)定組死亡年齡大于非糖尿病組[77(73,84)vs.75(71,80)歲，P<0.05]。血糖控制欠佳組eGFR水平低于非糖尿病組[56.52(38.14,71.95)vs.70.13(46.44,96.27)mL·min-1·1.73m-2,P<0.05]，TG水平高于非糖尿病組[1.50(1.08,1.96)vs.1.10(0.69,1.39)mmol/L,P<0.05],見(jiàn)表4。

表2 心源性死亡病因[n(%)]

注：其他死因包括死亡證明中的心源性休克、心源性猝死、心跳驟停等

表3 兩組患者冠狀動(dòng)脈病變情況比較[n(%)，M(QR)]

表4 按A1c分層比較不同血糖代謝狀態(tài)的冠心病心源性死亡患者資料[n(%)，M(QR)]

注：非糖尿病組與血糖控制穩(wěn)定組比較，#P<0.05，非糖尿病組與糖尿病控制欠佳組比較，*P<0.05

討 論

本研究結(jié)果顯示，老年冠心病合并糖尿病與冠心病無(wú)糖尿病患者相比，死亡年齡中位數(shù)相差2歲。有研究表明，65歲以上的老年人群中，糖尿病與非糖尿病相比，壽命減少約4年[8]，高于本研究。糖尿病是冠心病最重要的危險(xiǎn)因素之一[9]，糖尿病患者中冠心病發(fā)生率是非糖尿病的2倍、病死率是非糖尿病的3～4倍[10]，心血管死亡亦是糖尿病的首要死亡原因。美國(guó)一項(xiàng)國(guó)家隊(duì)列研究提示，根據(jù)不同年齡、種族、BMI等因素，糖尿病造成預(yù)期壽面減少約3.3～18.7年[11]，高于本研究。分析原因，既往研究的隨訪時(shí)間多為20世紀(jì)末期，當(dāng)時(shí)他汀類、抗血小板及ACEI/ARB類等藥物尚未廣泛應(yīng)用于臨床。而我們的研究采用近十年的死亡數(shù)據(jù)，糖尿病綜合防控、尤其是冠心病二級(jí)、三級(jí)預(yù)防較前加強(qiáng)，改善了糖尿病患者預(yù)后[12-13]，可能是本研究中死亡年齡較高的原因。

將糖尿病患者按糖化血紅蛋白水平分為兩組，與非糖尿病組相比，HbA1c≥6.5%時(shí)患者平均壽命短縮，而HbA1c<6.5%時(shí)則較長(zhǎng)，糖尿病病程間差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。有研究報(bào)道[14]，65歲以上的糖尿病患者，在BMI 20～40kg/m2范圍內(nèi)，其心血管病死率較非糖尿病患者低，可能與糖尿病并發(fā)冠心病后心血管疾病綜合防控加強(qiáng)相關(guān)。國(guó)外有研究認(rèn)為[15-16]，隨著糖尿病慢性并發(fā)癥的發(fā)生發(fā)展，患者就診頻率增加，獲得醫(yī)療管理更優(yōu)，顯著改善了患者預(yù)后。既往研究證實(shí)，血糖控制更好可減少糖尿病微血管與大血管并發(fā)癥發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)，其作用帶來(lái)的大血管、全因病死率等獲益持續(xù)存在10年以上。但也有研究提出不同觀點(diǎn)[17-19]，即血糖控制過(guò)于嚴(yán)格不能帶來(lái)顯著心血管獲益，甚至導(dǎo)致全因病死率增加，其原因可能與研究中入選的糖尿病患者病程長(zhǎng)；多種降糖藥物聯(lián)合使用療效欠佳；或者患者已有心血管危險(xiǎn)因素、心血管疾病等影響研究結(jié)局相關(guān)[20]。本研究中患者HbA1c<6.5%時(shí)，死亡年齡中位數(shù)較HbA1c≥6.5%者多4年，也進(jìn)一步說(shuō)明血糖控制良好與糖尿病患者心血管預(yù)后相關(guān)。

本研究中糖尿病與非糖尿病患者冠狀動(dòng)脈病變差異無(wú)顯著性。入選患者死亡前住院期間的冠狀動(dòng)脈造影報(bào)告，其結(jié)果與尸檢資料更接近。既往研究認(rèn)為，糖尿病比非糖尿病患者冠狀動(dòng)脈病變復(fù)雜，彌漫性且多支病變比例增高[21-24]，與本研究結(jié)果有差異。其原因可能有，本研究中死亡患者壽命長(zhǎng)，合并心血管事件高危因素較多。此外，非糖尿病組高血壓患病比例較高，且高血壓是冠心病另一重要的危險(xiǎn)因素[25]，這些均是兩組間冠狀動(dòng)脈病變無(wú)差異的可能原因。

研究結(jié)果表明，糖尿病合并冠心病患者穩(wěn)定控制血糖，平均壽命更長(zhǎng)。這提示臨床醫(yī)生仍需嚴(yán)格控制糖尿病患者血糖。本研究為單中心、回顧性研究，得到患者既往疾病狀態(tài)的詳細(xì)資料存在困難，且部分患者的糖化血紅蛋白值缺失，不能完全代表患者冠心病及糖尿病血糖控制長(zhǎng)期水平。盡管如此，本研究結(jié)果仍對(duì)揭示糖尿病患者血糖控制與其心血管預(yù)后之間的影響因素有重要臨床借鑒意義。