馬 茜 周玉杰 張琳琳 王志堅 趙迎新

女性冠心病發(fā)病較男性具有其獨特性。除已知的傳統(tǒng)冠心病危險因素外，女性冠心病發(fā)病呈現(xiàn)絕經后高發(fā)的特點，其高發(fā)年齡約比男性晚10歲，大約為65歲[1-3]。而在已絕經女性人群中，較早絕經的女性冠心病發(fā)病風險更高，且預后不良[4-16]。較早絕經的女性遠期心血管事件發(fā)生率、心血管病死亡率及全因死亡率均高于較晚絕經女性[6,11,16-21]。被認為是獨立于傳統(tǒng)心血管疾病危險因素的另一危險因素[12]。既往研究報告健康女性中早絕經發(fā)生率為5%～10%，而心血管疾病女性患者中早絕經發(fā)生率可高達30%[8,12,22]。冠心病冠狀動脈介入(percutaneous coronary intervention，PCI)治療女性患者絕經年齡分布不祥。本研究擬調查診斷冠心病并行PCI治療女性人群中的絕經年齡，并觀察15年間這種絕經年齡分布的變化，間接反應較早絕經對冠心病發(fā)病的影響。

資料與方法

1. 研究對象 篩選我院2002年1月1日至2016年12月31日,以“冠心病”診斷入院，并于住院期間行PCI治療女性患者。

(1) 入選標準：①女性患者；②以“冠心病”診斷入院，且住院期間行PCI治療；③本次住院PCI治療為在我院進行的首次PCI治療；④患者病例資料完整準確；⑤患者月經狀態(tài)記錄完整準確。

(2) 排除標準：①患者住院期間進行的介入治療非在我院進行的首次介入治療；②患者病例資料不完整或不準確；③患者月經狀態(tài)記錄不完整或不準確。

本研究全過程始終遵循赫爾辛基宣言之原則和精神，研究方案經北京安貞醫(yī)院研究生處組織專家委員會的倫理審查、修正及批準。

2. 研究資料 收集并記錄納入患者的住院時間、住院年齡、末次月經時間。根據(jù)患者住院年齡及末次月經時間將患者分為四組：未絕經女性患者組，圍絕經女性患者組，絕經早期女性患者組以及絕經晚期女性患者組(相關定義見下文)。

3. 研究相關定義 ①絕經(menopause)[23]：為婦女一生中的最后1次月經，是一個回顧性概念，一般需要在最后1次月經12個月之后方能確認。絕經的真正含義并非指月經的有無，而是指卵巢功能的衰竭。②圍絕經期(Peri-Menopause)[23]：從臨床特征，內分泌學及生物學上開始出現(xiàn)絕經趨勢(如月經周期紊亂等)直至最后1次月經后1年。③絕經早期(early menopause)：女性絕經年齡≤46歲。④絕經晚期(late menopause)：女性絕經年齡>46歲。

4. 研究內容 (1)計算自2002年至2016年，不同年份未絕經、圍絕經、絕經早期、絕經晚期女性患者比率，繪制不同年份下四種月經狀態(tài)女性構成比柱狀圖；(2)比較2016年與2002年至2015年,每一年絕經早期女性構成比差異，了解絕經早期女性構成比的變化趨勢；(3)統(tǒng)計自2002年至2016年不同年份未絕經、絕經早期、絕經晚期女性患者以及全部納入女性患者的平均住院年齡，繪制不同年份下四種月經狀態(tài)女性住院年齡變化折線圖；(4)比較2016年與2002年至2015年每1年絕經早期女性住院年齡差異，了解絕經早期女性平均住院年齡的變化趨勢。

5. 統(tǒng)計學方法 采用SPSS 19.0統(tǒng)計軟件包進行數(shù)據(jù)處理。首先進行正態(tài)性檢驗及方差齊性檢驗，符合正態(tài)分布、總體方差齊性的計量資料采用均數(shù)±標準差表示，采用t檢驗。計數(shù)資料以例數(shù)(百分比)表示，采用χ2檢驗。以P<0.05為差異具有統(tǒng)計學意義。

結 果

本研究共納入冠心病PCI治療女性患者共22 061例。2002年納入171例女性患者，至2016年納入2 877例女性患者。這些女性患者的入院診斷包括“急性心肌梗死”、“不穩(wěn)定心絞痛”、“陳舊性心肌梗死”等。所有患者均于住院期間行PCI治療且為在本院的首次介入治療。所有患者的住院年齡及月經狀態(tài)信息來自該患者的住院病例。

圖1 2002年至2016年不同月經狀態(tài)女性構成比

1. 46歲前絕經在冠心病介入治療女性患者中較為常見，其構成比逐年上升，直至2010年及以后，其女性構成比呈現(xiàn)穩(wěn)態(tài)，變化幅度不大(表1，圖1)。

表1 2002年至2016年不同月經狀態(tài)女性患者構成比[n(%)]

注：均與2016年比較，*P<0.05

46歲前絕經在冠心病介入治療女性患者中較為常見，且其構成比逐年增加。2002年至2005年，約為10%～15%；2005年至2009年，其構成比上升至15%～20%。而在2010年之后，約1/5～1/4的介入治療女性患者為46歲前絕經女性。但自2010年至2016年4年間，其構成比變化幅度不大，基本穩(wěn)定在25%左右。以2016年46歲前絕經女性構成比作為參照，將2002年至2015年每1年的46歲前絕經女性構成比與之進行比較發(fā)現(xiàn)，2002年至2009年每1年的構成比較2016年均存在差異(P<0.05)；而2010年后的3年內，與2016年相比差異無統(tǒng)計學意義。證實在2010年前46歲前絕經女性構成比呈增長變化趨勢，之后趨于穩(wěn)定。

2. 未絕經、圍絕經期女性人群構成比穩(wěn)定，10年間無明顯增長或下降改變，介入治療女性患者仍以已絕經女性患者為主。但是，46歲后絕經女性構成比呈下降趨勢(表1，圖1)。

10年間，未絕經女性構成比變化不大，約占全部PCI治療女性的3%～6%。以2016年未絕經女性構成比作為參照，2002年至2015年每1年未絕經女性構成比較2016年無差異。圍絕經女性構成比采用類似的方法與2016年圍絕經女性構成比比較顯示同樣無差異。

從2002年至2010年，46歲后絕經女性構成比從約75%下降至約60%，比例在2010年之后逐漸穩(wěn)定。以2016年46歲前絕經女性構成比作為參照， 2002年至2010年每1年的46歲前絕經女性構成比較2016年，均差異有統(tǒng)計學意義(P<0.05)。

3.2002至2016年不同月經狀態(tài)患者情況

對2002至2016年絕經早期和絕經晚期患者分析結果顯示差異具有統(tǒng)計學意義(P<0.001)，表明女性的絕經早期以及絕經晚期的構成比隨著年限的增加而增加(表2)。

圖2 2002年至2016年不同月經狀態(tài)女性患者住院年齡變化趨勢

4．PCI治療女性患者住院年齡情況 PCI治療女性患者住院年齡10年間無明顯變化(表3，圖2)。全部PCI治療女性患者年齡約為62～65歲。絕經晚期女性患者住院年齡約為63～65歲，絕經早期女性患者住院年齡60～65歲，未絕經女性患者住院年齡約為43～47歲。除絕經早期女性患者在2005年前后稍有變化外，絕經晚期、未絕經女性患者平均住院年齡穩(wěn)定，10年間無明顯變化。絕經早期女性患者2004年與2006年比較(P<0.01)、2007年(P=0.01)、2009年(P<0.05)以及2010年(P<0.05)平均住院年齡相比差異有統(tǒng)計學意義。提示，2004年絕經早期平均住院年齡最年輕，2005年之后數(shù)年絕經早期女性患者住院年齡略有增加，但總整體上看無增加或降低趨勢。

表2 絕經早期女性與絕經晚期女性比較(例)

討 論

這是一項針對冠心病介入治療女性人群絕經年齡構成比例的調查。在我們的研究中較早絕經在冠心病介入治療女性患者中較為常見。2010年之后的數(shù)據(jù)顯示，大約1/5～1/4的PCI治療女性患者存在較早絕經。這一數(shù)據(jù)顯示了對較早絕經女性人群給與關注并進行深入研究的必要性。而且這一結果與既往研究的結果相近。有報告顯示健康女性人群中，早期絕經發(fā)生率大約為8%～10%，然而在伴有疾病，特別是動脈硬化、冠心病的人群中，這一比例大大提高了[12]。既往研究中關于絕經女性年齡構成比例的報告因各研究定義不同，研究納入的人種不同，絕經年齡構成比例不同。來自中國人群的報告顯示，早期絕經女性占全部女性的20%[9]。MESA研究入選的患者均為納入研究時無冠心病的患者，研究報告的早期絕經女性患者占全部女性患者的28%。早期絕經女性構成比在冠心病人群中的報告不多。一項心肌梗死注冊研究顯示，心肌梗死女性患者中，早期絕經構成比為26.8%[8]。在大量研究證實早期絕經女性冠心病發(fā)病升高的同時，一部分學者提出或許是冠心病導致了女性絕經年齡提前[24]。但是不管是動脈硬化導致了女性絕經年齡提前，還是女性早期絕經導致動脈硬化快速發(fā)生進展，冠心病與女性早期絕經關系密切。在本研究在冠心病介入治療女性人群中，將絕經后的女性劃分為絕經早期(絕經年齡≤46歲)和絕經晚期(絕經年齡>46歲)，研究發(fā)現(xiàn)，46歲前絕經女性常見，發(fā)生率近25%，較10余年前呈增長趨勢。進一步證實了絕經年齡較早與冠心病之間的密切相關性。

表3 2002年至2016年不同月經狀態(tài)女性患者住院年齡比較

注： 2006和2007年均與2004年絕經早期相比，+P<0.01，++P=0.01； 2009年和2010均與2004年絕經早期，+++P<0.05，++++P<0.05

本研究中冠心病PCI治療女性46歲前絕經女性構成比逐年增加。這雖然不能代表整個冠心病女性人群的情況以及健康女性人群的情況，但從一個側面反映較早絕經女性人群的數(shù)目正在增長擴大。如果這一群體的數(shù)目繼續(xù)擴大，則未來女性冠心病防治的工作任務可能更重。女性較早絕經與很多因素有關[25-26]。除手術導致的絕經、癌癥的放化療引起的絕經之外，自然絕經最為常見，自然發(fā)生的絕經早期多與卵巢功能異常有關。卵巢功能早衰(premature ovarian failure, POF)是導致卵巢功能異常的常見原因?；蛉毕菪约膊?如：特納綜合征，47xxx，X染色體易損綜合征)、自身免疫系統(tǒng)疾病(如：橋本氏病)、代謝系統(tǒng)疾病(如：半乳糖血癥)、感染(如：流行性腮腺炎性卵巢炎)均可造成POF而使女性絕經期提前。其它因素還包括吸煙、化學物質暴露(多氯聯(lián)苯等)、慢性炎癥、艾滋病毒感染等。甚至還有研究認為，早期絕經與職業(yè)、飲用咖啡、職業(yè)等有關[27-28]。雖然既往研究中沒有關于早期絕經女性人群數(shù)目變化趨勢的直接報告，但是19世紀90年代的早期絕經相關研究中，早期絕經發(fā)生比例大約為5%～10%。而近幾年研究中關于早期絕經女性比例如上文所述。這說明，女性暴露于如上早期絕經危險因素的概率大大增加了。這也進一步顯示女性健康保護工作還需進一步加強。進入21世紀以來，多項研究報告均顯示女性心血管病死亡，高血壓、肥胖、糖尿病等冠心病危險因素發(fā)生率均超過男性[29-32]。進一步顯示女性健康狀況的劣勢。

本研究中，各月經狀態(tài)女性平均入院年齡10年間無明顯變化，除46歲前絕經女性患者數(shù)量在2005年前后平均入院年齡略有升高。但46歲前絕經女性的平均入院年齡變化也僅限在幾年內，總整體上看并無增加或降低趨勢。雖然這一結果并不能代表女性冠心病的發(fā)病年齡，但是，本研究中的女性患者代表了明確診斷冠心病且冠狀動脈病變較重，需要進行介入治療的女性患者群體。與男性冠心病發(fā)病以及心血管事件發(fā)病逐漸年輕化相比，冠心病女性介入治療群體的年齡似乎比較穩(wěn)定。這一年齡區(qū)間與既往研究中報告的結果相吻合,即女性冠心病的高發(fā)仍在絕經后,高發(fā)年齡約為65歲。如前文所述,女性危險因素，如高血壓、糖尿病、血脂異常發(fā)病率呈向升高趨勢，而我們研究中介入治療女性的住院年齡無論絕經早期組、絕經晚期組以及所有女性患者住院年齡10年間無變化趨勢，仍主要為絕經后女性。這似乎再次體現(xiàn)了女性激素的“保護作用”。大量研究顯示女性絕經后各種冠心病危險因素發(fā)病率升高，動脈硬化進程加速。在一項法國女性冠心病危險因素與絕經的研究[33]中就顯示絕經后女性高血壓、高脂血癥發(fā)病率顯著升高，即使在45～55歲絕經的亞組人群中也得到了同樣的結果，說明高血壓與高脂血癥發(fā)病率的變化更多受到女性絕經的影響，而非年齡的影響。不管女性絕經后直接帶來動脈硬化進展，心血管疾病發(fā)病率事件率升高，還是通過危險因素水平升高，升高心血管疾病發(fā)病風險，女性的心血管相關疾病的發(fā)生均大多始于絕經后。雖然關于激素替代治療的冠心病一級、二級預防研究以失敗而告終[34-36]，但是更多學者認為僅憑激素替代治療一級、二級預防研究就否定女性激素在心血管系統(tǒng)疾病中的作用是不合適的，因為在這些研究中采用的女性激素藥物種類與劑量值得商榷。既往關于激素使用與心血管獲益的研究中采用的激素種類、用藥方案、給藥劑量、用藥時間、給藥方式、治療人群均不同，因而得到的結果也不同[37]。我們的研究結果支持女性激素的心血管保護作用，但是只有在合適的人群給與合適的女性激素應用策略才能真正看到女性激素的心血管獲益。因此，尋找合適的女性激素應用策略才是下一步研究的重點。而女性激素的作用靶點及相關受體的機制研究是女性激素心血管保護作用研究的基礎。

本研究的意義在于：初步了解冠心病介入治療女性患者人群特征，為開展患者激素水平與冠狀動脈病變進展研究的必要性與可行性提供依據(jù)。下一步將尋找合適的女性激素應用策略，為延緩絕經后女性冠狀動脈病變的進展做出努力。

研究局限性：本研究觀察的人群為明確診斷冠心病并行介入治療的女性人群，其研究結果與分析不能推廣至全部冠心病女性人群，也不能推廣至冠心病且冠狀動脈狹窄嚴重的女性人群。由于介入治療手術指征、患者選擇的原因，并非所有冠狀動脈病變嚴重的患者都接受了PCI治療手術。所以，該研究的結果只適用于特定人群。針對整個冠心病女性人群的觀察需要做相應的研究證實。

綜上所述，在冠心病介入治療女性人群中，46歲前絕經較常見，發(fā)生率約為25%。這一比例較10年前呈增長趨勢。冠心病介入治療女性人群平均住院年齡10年來較為穩(wěn)定無增長或減低趨勢，住院年齡約為65歲。女性健康保護需給與更大關注。