周 闊 呂樹錚 宋現(xiàn)濤 柳 弘 田晉帆 崔孔勇 閆云峰 陳凌霄 秦 政

藥物洗脫支架(drug eluting stent, DES)較金屬裸支架(bare metal stent, BMS)能有效降低支架內(nèi)再狹窄率和靶血管血運(yùn)重建率，但同時(shí)因內(nèi)皮化延遲、晚期支架貼壁不良[1-2]等原因，支架內(nèi)血栓形成(stent thrombosis, ST)的風(fēng)險(xiǎn)亦顯著增加。ST是支架置入術(shù)后最嚴(yán)重的并發(fā)癥，30d病死率10%～25%[3-5]，而復(fù)發(fā)率可達(dá)10.9%～24.0%[5-8]，嚴(yán)重影響患者預(yù)后，目前國(guó)內(nèi)外對(duì)于ST的發(fā)病機(jī)制研究較為透徹，但鮮有針對(duì)再發(fā)支架內(nèi)血栓(recurrent stent thrombosis, rST)的文獻(xiàn)報(bào)道，其危險(xiǎn)因素尚不明確。本研究旨在分析DES置入術(shù)后發(fā)生rST患者的臨床特征，探討其相關(guān)因素以避免血栓事件的再次發(fā)生。

資料與方法

1.研究對(duì)象及分組 回顧性分析我院2013年1月至2016年12月間, 接受DES置入術(shù)患者的臨床資料，總計(jì)40 935例，入選經(jīng)冠狀動(dòng)脈造影證實(shí)的ST患者84例，根據(jù)0.5～56個(gè)月隨訪的結(jié)果，將再次發(fā)生ST的患者11例作為實(shí)驗(yàn)組(rST組)，其余73例患者作為對(duì)照組。

2.研究方法 收集所有入選患者的一般情況、既往史、實(shí)驗(yàn)室檢查、超聲心動(dòng)圖以及兩次冠狀動(dòng)脈造影和介入治療等臨床資料。通過門診復(fù)診、電話隨訪等方式對(duì)出院后的患者進(jìn)行隨訪，應(yīng)用COX回歸對(duì)兩組數(shù)據(jù)進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)分析，將單因素回歸中P值<0.1的參數(shù)納入多因素回歸方程，從而確定rST的危險(xiǎn)因素。

3.臨床定義 ST的診斷標(biāo)準(zhǔn)參照2007年美國(guó)學(xué)術(shù)研究聯(lián)會(huì)對(duì)于ST的擴(kuò)展定義[9]。根據(jù)ST發(fā)生的時(shí)間分為：早期(介入術(shù)中～術(shù)后30d)、晚期(術(shù)后30d～1年)、極晚期(術(shù)后1年以上)ST。阿司匹林治療后血小板高反應(yīng)性(high on-aspirin treatment platelet reactivity, HAPR)定義為：光密度比濁法(light transmission aggregation, LTA)測(cè)定0.5mg/mL花生四烯酸誘導(dǎo)的血小板聚集率>20%[10]。氯吡格雷治療后血小板高反應(yīng)性(high on-clopidogrel treatment platelet reactivity, HCPR)定義為：LTA法測(cè)定5mmol/L二磷酸腺苷誘導(dǎo)的血小板聚集率>46%[11]。第一代藥物洗脫支架(first generation drug-eluting stent, G1-DES)指永久涂層的雷帕霉素和紫杉醇洗脫支架，新一代藥物洗脫支架包括可降解涂層DES、無(wú)載體藥物支架、佐他莫司洗脫支架和依維莫司洗脫支架。

4.統(tǒng)計(jì)學(xué)分析 采用SPSS 22.0統(tǒng)計(jì)軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)分析。連續(xù)變量作正態(tài)性檢驗(yàn)，符合正態(tài)分布者采用均數(shù)+標(biāo)準(zhǔn)差表示，采用t檢驗(yàn)；非正態(tài)分布的資料以中位數(shù)(M)及四分位數(shù)間距(QR)表示，采用秩和檢驗(yàn)。計(jì)數(shù)資料以百分比表示，采用卡方檢驗(yàn)。應(yīng)用COX單因素及多因素回歸分析rST的危險(xiǎn)因素。以P<0.05認(rèn)為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

結(jié) 果

1. 兩組患者基線資料比較 84例患者中，男性66例(78.6%)，女性18例(21.4%)，平均年齡(62.3±9.97)歲，所有患者首次ST時(shí)均表現(xiàn)為急性心肌梗死(acute myocardial infarction, AMI)，其中ST段抬高型AMI 76例(90.5%)，發(fā)生在前壁的AMI 48例(57.1%)，出現(xiàn)心源性休克者13例(15.5%)。與對(duì)照組相比，rST組在HAPR患者比例方面有增高趨勢(shì)(P=0.091)，在年齡、性別、既往史、左心室射血分?jǐn)?shù)、血脂、肌酐以及hs-CPR患者比例等方面，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，見表1。

表1 兩組患者基線資料比較

2.兩組患者第一次造影結(jié)果及介入治療情況比較 在第一次介入治療中，84例患者共置入支架144枚，其中 G1-DES為120枚(83.3%)。將兩組是否為急診經(jīng)皮冠狀動(dòng)脈介入治療(percutaneous coronary intervention，PCI)、靶血管部位、SYNTAX評(píng)分、支架的平均數(shù)目、直徑和長(zhǎng)度、最大擴(kuò)張壓力、是否應(yīng)用血小板糖蛋白Ⅱb/Ⅲa受體拮抗劑等因素比較結(jié)果顯示，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，見表2。

表2 兩組患者第一次造影結(jié)果及介入治療情況比較

注： LM：左主干；LAD：左前降支；LCX：左回旋支；RCA：右冠狀動(dòng)脈；DES：藥物洗脫支架

3. 兩組患者第二次造影結(jié)果及介入治療情況比較 首次ST發(fā)生時(shí)，所有患者均行急診冠狀動(dòng)脈造影檢查，在ST發(fā)生時(shí)間、雙支血管ST、血栓抽吸治療、再次PCI、應(yīng)用主動(dòng)脈內(nèi)球囊反搏患者比例等方面，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義?？缮钊敕治鲋Ъ芊N類發(fā)現(xiàn)，再次置入G1-DES患者的比例rST組顯著高于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P=0.011，表3)。

表3 兩組患者第二次造影結(jié)果及介入治療情況比較

4.兩組患者預(yù)后比較 隨訪0.5～56個(gè)月，中位隨訪期24.5(13.0,41.5)個(gè)月。rST組中第2次ST為早期ST者9例(發(fā)生于術(shù)后1h～7d)，2例為晚期ST(發(fā)生于術(shù)后5～6個(gè)月)，其中出現(xiàn)3次及以上ST患者2例，均在7d內(nèi)死亡，1例將抗栓方案改為阿司匹林加華法令后因出血性腦卒中死亡，1例改服阿司匹林300mg/d聯(lián)合氯吡格雷75mg /d后仍因反復(fù)缺血事件死亡，剩余9例患者中，2例分別于第二次PCI術(shù)后3個(gè)月及1年時(shí)死亡，另有2例因殘余冠狀動(dòng)脈病變分別在16d和2個(gè)月時(shí)行冠狀動(dòng)脈旁路移植術(shù)，1例因反復(fù)心絞痛再次行PCI。而對(duì)照組中首次ST住院期間死亡4例，69例存活出院患者中，死亡3例，另有10例再次行血運(yùn)重建治療。

5. COX多因素回歸結(jié)果 單因素分析結(jié)果顯示HAPR和再次置入G1-DES兩項(xiàng)參數(shù)的P值<0.1，納入COX多因素回歸方程，提示再次置入G1-DES是rST的危險(xiǎn)因素(RR=5.828，95%CI=1.091～31.117，P=0.039，表4)。

表4 rST的多因素COX回歸分析結(jié)果

討 論

既往的隊(duì)列研究及個(gè)案報(bào)道提示rST可能與血小板高反應(yīng)性[12-13]、自身免疫性疾病[14]、雙支血管血栓形成[7]、殘余血栓負(fù)荷[6]、更大的參考血管直徑[7]等因素相關(guān)，但因樣本容量少未得出統(tǒng)一結(jié)論。本研究提示HAPR可能與rST的相關(guān)，先前大部分研究聚焦于HCPR，卻往往忽視HAPR的風(fēng)險(xiǎn)，真實(shí)世界中HAPR發(fā)生率在24%[15]，并不少見。由于血小板功能檢測(cè)的方法和標(biāo)準(zhǔn)不統(tǒng)一，HAPR與血栓的關(guān)系始終存在爭(zhēng)議。ADAPT-DES研究[16]并未發(fā)現(xiàn)HAPR與ST存在相關(guān)性。而Katharina Mayer等[17]經(jīng)大規(guī)模樣本分析得出相反的結(jié)論，HAPR患者PCI術(shù)后1年死亡和ST風(fēng)險(xiǎn)顯著增加(RR=1.78,P< 0.0001)。本研究采用經(jīng)典LTA法判定HAPR，rST組中有3例(42.9%)患者伴有HAPR，其中1例因同時(shí)存在HAPR和HCPR，死于反復(fù)支架內(nèi)血栓，而對(duì)照組中僅有5例(9.8%)HAPR患者，提示HAPR有可能增加rST的風(fēng)險(xiǎn)，但通過調(diào)整抗栓方案能否得到臨床獲益仍需進(jìn)一步研究。

支架內(nèi)血栓發(fā)生后的最佳治療策略尚無(wú)定論，van Werkum等[8]分析了431例ST患者的隨訪資料發(fā)現(xiàn)，首次ST時(shí)急診再次置入支架是血栓再發(fā)的高危因素(HR=1.73，P=0.001)，本研究中兩組患者再次置入DES的比例未見明顯差異，但深入分析不同支架類型，發(fā)現(xiàn)事件組中再次置入G1-DES的患者比例明顯增高(45.5%vs. 15.1%)，提示再次置入G1-DES與血栓事件關(guān)系密切。推測(cè)原因有三：①G1-DES所攜帶的抗增值藥物缺乏選擇性，抑制血管中膜的平滑肌細(xì)胞增殖的同時(shí)也抑制了內(nèi)皮細(xì)胞的增殖，致使內(nèi)皮化延遲[18]。②藥物的直接毒性作用、急性或延遲的炎性反應(yīng)引起內(nèi)皮功能紊亂，進(jìn)一步導(dǎo)致血管舒縮功能障礙、冠狀動(dòng)脈痙攣、斑塊易損度增加。③多聚物涂層的生物相容性有限引起血管壁局部高敏反應(yīng)，誘發(fā)血液高凝狀態(tài)，這些因素共同作用增加了再發(fā)血栓的風(fēng)險(xiǎn)。而新一代DES[19-20]一方面對(duì)涂層載體以及載藥技術(shù)進(jìn)行更新，改用聚乳酸等可降解聚合物作涂層，研發(fā)無(wú)聚合物載體DES，減輕了炎癥反應(yīng)，降低血栓風(fēng)險(xiǎn)，另一方面載入親脂性更強(qiáng)的抗增值藥物如依維莫司、佐他莫司等，甚至研發(fā)支架包被CD34抗體[21]，利于局部發(fā)揮藥效，改善內(nèi)皮延遲現(xiàn)象。本研究受限于樣本量的問題未能對(duì)不同治療策略進(jìn)行亞組分析，但考慮對(duì)于發(fā)生支架內(nèi)血栓的患者，應(yīng)盡量避免再次置入G1-DES，以降低血栓事件的復(fù)發(fā)率。

綜上所述，本研究為減少支架內(nèi)血栓復(fù)發(fā)提供了理論依據(jù)，但仍存在不足之處：①為單中心研究，樣本量少，有必要組織一項(xiàng)多中心研究，擴(kuò)大樣本量以提高統(tǒng)計(jì)準(zhǔn)確性。②為回顧性隊(duì)列研究，隨訪時(shí)間較短，個(gè)別極晚期支架內(nèi)血栓有遺漏。③未能對(duì)所有患者進(jìn)行冠狀動(dòng)脈造影隨訪檢查，可能導(dǎo)致隨訪信息判定欠準(zhǔn)確。