王建龍 王志堅 史冬梅 劉宇楊 趙迎新 楊麗霞 成萬鈞 周玉杰

糖尿病是冠心病等危癥，在支架內(nèi)再狹窄(in-stent restenosis，ISR)的發(fā)生及發(fā)展中發(fā)揮著重要作用[1]。Krishnan等[2]研究證實尿酸水平是糖尿病患者胰島素抵抗和繼發(fā)性糖尿病的獨立危險因素[2]，同時又研究認(rèn)為尿酸也是動脈粥樣硬化的獨立危險因素[3]。因此研究尿酸在糖尿病合并冠心病患者ISR中的作用具有重要意義。

資料與方法

1.研究對象 連續(xù)入選2012年1月到2012年12月,于我中心行冠狀動脈支架置入術(shù)(percutaneous coronary intervention，PCI)的冠心病合并2型糖尿病患者共437例，進行2年的隨訪，其中共有382例完成了第二次PCI檢查,用來以此評價是否發(fā)生了ISR。研究對象的排除標(biāo)準(zhǔn)為：①PCI術(shù)后死于其他疾??；②PCI術(shù)后1個月內(nèi)再次發(fā)生心肌梗死；③基線和隨訪時的臨床信息和造影信息不完整者。最終共有368例患者符合標(biāo)準(zhǔn)納入最后的統(tǒng)計分析。其中有74例患者在第二次冠狀動脈造影時被診斷為ISR。ISR診斷符合經(jīng)冠狀動脈造影證實支架置入段和包括支架近、遠端各5mm節(jié)段管腔直徑狹窄≥50%。本研究獲得了北京市安貞醫(yī)院倫理委員會的批準(zhǔn)，并對每一位患者進行了告知，簽署了知情同意書。

2.數(shù)據(jù)收集 所有患者在第一次造影和第二次造影時均進行標(biāo)準(zhǔn)化的問卷調(diào)查，問卷內(nèi)容包括人口學(xué)資料，家族史，生活方式以及既往病史等信息，并同時對患者進行體格檢查，包括血壓，身高，體質(zhì)量，腰圍和臀圍等。在患者入選時統(tǒng)一對患者抽取空腹靜脈血進行生化檢查，包括血脂指標(biāo)，血糖、尿酸、C反應(yīng)蛋白等。兩次造影的數(shù)據(jù)均由兩名經(jīng)驗豐富的心內(nèi)科醫(yī)師背對背評估后，再進行統(tǒng)一錄入。造影相關(guān)指標(biāo)包括SYNTAX評分、最小支架直徑、平均支架長度、狹窄百分比等。

3.疾病定義 本次研究的主要終點為ISR，定義為置入支架后管腔直徑再次狹窄50%以上[4]。根據(jù)是否發(fā)生支架內(nèi)在狹窄，將研究人群分為狹窄組和非狹窄組。多支血管病變定義為有2支或2支以上的血管狹窄50%以上。糖尿病定義為空腹血糖≥7.0 mmol/L或目前正在接受降血糖治療的患者[5]。高血壓定義為在未服用抗高血壓藥情況下收縮壓≥140mmHg (1mmHg=0.133kPa)和(或)舒張壓≥90mmHg或目前正服用抗高血壓藥的患者[6]。

4.統(tǒng)計學(xué)方法 采用SPSS20.0軟件進行統(tǒng)計分析。正態(tài)分布計量資料采用均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差表示，兩組差異性比較用t檢驗，三組及三組以上比較用方差分析。非正態(tài)分布資料采用中位數(shù)(M)及四分位數(shù)間距(P25，P75)表示，差異性比較用秩和檢驗。分類變量用頻數(shù)(%)表示，組間差異性比較用卡方檢驗。采用多因素Cox’s比例風(fēng)險回歸模型，在調(diào)整傳統(tǒng)危險因素和其他混雜因素的基礎(chǔ)上，使用逐步法對ISR的危險因素進行篩選。以P<0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

結(jié) 果

1.基線臨床特征 本次研究最終共納入368例患者，其中女性108例，男性260例，平均年齡為(58.71±10.25)歲，平均隨訪時長為15.85個月。共有74例發(fā)生了ISR，狹窄發(fā)生率為20.1%將研究對象分為狹窄組和非狹窄組，基本信息如表1所示。狹窄組患者TG水平顯著高于非狹窄組(1.83vs. 1.69 mmol/L,P=0.027)，同時尿酸水平也顯著高于非狹窄組(364.67vs. 317.66 mmol/L,P=0.036)。

表1 研究對象基線臨床特征

2.基線造影特征 如表2所示，狹窄組靶血管人均病變支數(shù)多于非狹窄組(1.70vs. 1.45，P=0.021)，多支病變的發(fā)生率高于非狹窄組(59.5%vs. 40.8%，P=0.041)。狹窄組的SYNTAX評分也顯著高于非狹窄組(15.0vs. 11.0，P=0.022)。其他造影數(shù)據(jù)信息兩組間無顯著統(tǒng)計學(xué)差異。

3.血尿酸對ISR的預(yù)測作用 采用多因素Cox’s比例風(fēng)險回歸模型，在調(diào)整傳統(tǒng)危險因素和其他混雜因素的后，結(jié)果顯示尿酸水平、SYNTAX評分、TG水平是ISR的獨立危險因素。UA每增加50μmol/L，糖尿病患者ISR的風(fēng)險增加19%(HR=1.19，95%CI：1.05～1.34，P=0.006)，如圖1所示。ROC曲線下面積為0.710(95%CI：0.607～0.813,P<0.001)，說明該模型風(fēng)險預(yù)測能力較好，如圖2所示。

表2 研究對象基線造影特征

圖1 冠心病合并2型糖尿病患者ISR的危險因素

圖2 ROC曲線下面積

討 論

支架術(shù)后再狹窄是影響PCI近期和遠期療效的主要并發(fā)癥之一。目前普遍認(rèn)為，血管中層平滑肌的遷移和增殖是導(dǎo)致內(nèi)膜增生及ISR的主要機制[7]。目前ISR危險因素研究較多，最近發(fā)表的一項meta分析納入了9 578例患者，其中有2 667例糖尿病患者，結(jié)果顯示糖尿病是ISR的一個獨立的危險因素(OR=1.70, 95%CI: 1.53～1.89)[8]，多項研究也證實糖尿病是ISR的危險因素，并且與非糖尿病患者相比，ISR發(fā)生率高2～4倍[9]。因此對該亞組人群的研究具有重要的實用價值。

本研究冠心病合并糖尿病患者ISR發(fā)生率為20.1%，與既往研究結(jié)果想當(dāng)(21.9%)[10]。高尿酸血癥不僅是痛風(fēng)的罪魁禍?zhǔn)祝⑶遗c代謝綜合征及動脈硬化關(guān)系密切[1]。研究證實基線血尿酸水平是胰島素抵抗和繼發(fā)性糖尿病的獨立危險因素[2]，而糖尿病是冠心病的等危癥，在ISR的發(fā)生及發(fā)展中發(fā)揮著重要作用[3]；血尿酸水平升高可形成尿酸鹽結(jié)晶，隨后其沉積于動脈壁直接損傷動脈內(nèi)膜，從而引起動脈硬化[11]。有研究指出在穩(wěn)定性與不穩(wěn)定性心絞痛患者置入金屬裸支架后，高尿酸血癥是ISR獨立而強大的預(yù)測因子(OR=1.07, 95%CI：1.03～1.12,P=0.003)[12]。相似的，在我們的研究中血尿酸(每50 μmol/L增長)水平是冠心病患者ISR的獨立危險因素(HR=1.19, 95%CI：1.05～1.34,P=0.006)?；A(chǔ)及臨床研究證實尿酸具有促炎作用，尿酸一方面可通過增加TNF-α與IL-6水平從而促進血管內(nèi)皮細胞釋放CRP，造成血管內(nèi)的炎癥反應(yīng)[13]，同時尿酸可導(dǎo)致氧化應(yīng)激，氧自由基生成增加，直接參與炎癥反應(yīng)促進血管平滑肌的增值及支架表面內(nèi)膜的形成[14]，持續(xù)的炎癥刺激以及繼發(fā)產(chǎn)生的平滑肌細胞增值是ISR的主要機制[15]?；谀壳暗淖C據(jù)及本研究發(fā)現(xiàn)，血尿酸通過促炎癥效應(yīng)引起血管內(nèi)皮炎癥反應(yīng)、平滑肌遷移增殖從而使支架內(nèi)管腔面積逐步丟失。因此，血尿酸水平升高是ISR不可忽視的獨立的危險因素。

糖尿病患者本身存在血脂代謝異常，以高TG為特點，有臨床研究既往也存在相關(guān)研究證實TG的增加了冠心病的風(fēng)險，被認(rèn)為是冠心病的危險因素[16]。本研究的結(jié)果可能意味著TG可能是促進ISR發(fā)生與發(fā)展的主要脂質(zhì)成分。之前也有研究提示在調(diào)整了臨床潛在的變量后，SYNTAX評分不僅是靶血管學(xué)運重建的危險因素[17]，也是任何血管血運重建的危險因素[18]。這些研究都均證實在DM患者中，復(fù)雜的病變更容易導(dǎo)致ISR。

本次研究主要有以下幾點局限性：①本研究為一個單中心研究，樣本量較少，可能會減弱結(jié)論的把握度。②糖尿病病程可能對于冠心病預(yù)后和ISR也有一定的影響，本次研究未收集糖尿病病程的信息。