施 超 周玉杰 秦 政 胡成平 周志明 趙迎新

經皮冠狀動脈介入(percutaneous coronary intervention，PCI)治療是救治急性冠狀動脈綜合征(acute coronary syndrome，ACS)患者的重要手段，作為并發(fā)癥之一的對比劑急性腎損傷(contrast-induced acute kidney injury，CI-AKI)占全部醫(yī)院獲得性腎衰竭原因的11%，是醫(yī)源性急性腎損傷的第三大原因，人群總發(fā)病率在0.6%～2.3%，高危人群可高達40%[1]。同擇期PCI相比，急診PCI由于術前預防性治療措施難以到位、繼發(fā)代謝性酸中毒、血流動力學不穩(wěn)定、低血壓和大劑量對比劑的使用等不良條件，是發(fā)生CI-AKI的高危因素[2]。近年來，糖尿病患者數量逐年增加，糖尿病不僅是ACS及其不良預后的高危因素，也是CI-AKI的獨立預測因子[3]，糖尿病患者發(fā)生CI-AKI的風險顯著高于非糖尿病患者[1]。本研究旨在探討ACS合并糖尿病患者急診PCI術后CI-AKI的危險因素。

資料與方法

1. 研究對象及分組 連續(xù)入選2016年7月至2017年12月于我院因ACS合并糖尿病住院行急診PCI的患者400例，根據是否發(fā)生CI-AKI，分為CI-AKI組(n=68)和非CI-AKI(non-CI-AKI)組(n=332)。

2. 排除標準 ①不具有完整臨床資料記錄者；②對碘對比劑過敏者；③術前1周內接觸對比劑者；④術前2周內接觸腎毒性藥物者；⑤嚴重的心臟瓣膜病或擬行外科手術者；⑥同時患有惡性腫瘤、嚴重肝功能不全、嚴重血液系統(tǒng)疾病等；⑦既往腎移植或行透析的患者。

3．研究方法 ①收集全部入選患者的性別、年齡、是否合并高血壓、高脂血癥、是否存在吸煙史、飲酒史、是否合并心肌梗死(MI)病史、腦梗死病史，術前白細胞計數(WBC)、血紅蛋白(Hb)、血小板計數(PLT)、血清肌酐(SCr)、白蛋白、術前血糖、左心室射血分數(LVEF)，術中冠狀動脈操作情況和對比劑用量、是否使用主動脈內球囊反搏(intra-aortic balloon pump，IABP)，術后SCr、糖化血紅蛋白(HbA1c)和圍術期藥物使用情況等基線資料。根據數據資料計算估算腎小球濾過率(eGFR)、Mehran評分、SYNTAX評分和GRACE風險評分等疾病嚴重程度評分。②急診PCI操作符合直接PCI、轉運PCI和溶栓后PCI的臨床指征，對于極高危的非ST段抬高型急性冠狀動脈綜合癥，推薦緊急PCI(< 2h)[4]。所有入選患者均接受非離子型等滲對比劑-碘克沙醇注射液(商品名：威視派克)顯影，冠狀動脈介入操作由我院心內科專家根據介入操作規(guī)范進行。③所有入選患者均給予圍術期水化治療，由住院后開始至術后6～12h給予0.9%氯化鈉溶液水化，靜脈滴注速度為1mLkg-1h-1，由臨床醫(yī)師根據患者心、腎功能決定實際水化速度及用量。④腎功能評價方法：根據2006年中國eGFR協(xié)作組發(fā)表的腎臟病膳食的改良公式(MDRD)國人應用報告[5]，運用適合中國人群的MDRD計算：eGFR(mL·min-1·1.73m-2)=175×SCr(μmol/L)-1.234× 年齡-0.179× (0.79 女性)，eGFR<60mL·min-1·1.73m-2時認為存在腎功能損傷。

4. 臨床定義 根據2011年歐洲泌尿生殖放射協(xié)會(ESUR)對比劑指南更新，將CI-AKI定義為：使用對比劑3d內SCr值較基礎水平升高超過25%或絕對值升高>44.2μmol/L以上[6]，同時排除其他腎臟損傷因素后使用對比劑發(fā)生的急性腎功能損害。

5. 統(tǒng)計學方法 采用SPSS 22.0軟件進行數據分析。計量資料以均數±標準差表示，組間比較采用兩獨立樣本t檢驗。計數資料采用頻數(%)表示，兩組間比較采用χ2檢驗；非正態(tài)分布資料采用中位數(M)及四分位數間距(P25，P75)表示，組間比較采用非參數檢驗。采用Logistic回歸模型分析CI-AKI的危險因素。以P<0.05為差異有統(tǒng)計學意義。

結 果

1.兩組患者的臨床基線特征和輔助檢查比較 本研究最終納入400例患者，CI-AKI的發(fā)病率為17.0%(68/400)。CI-AKI組女性、既往MI病史、eGFR<60mL·min-1·1.73m-2患者的比例高于non-CI-AKI組；輔助檢查包括WBC、Hb、PLT、術前血糖和HbA1c水平均高于對照組，而術前LVEF較對照組偏低，差異有統(tǒng)計學意義。其他病史及檢查等差異無統(tǒng)計學意義。詳見表1。

表1 患者臨床基線特征和輔助檢查

2.兩組患者的手術特征和圍術期用藥情況比較 與non-CI-AKI組相比，CI-AKI組再灌注時間、LAD受累和使用IABP比例高于對照組，差異有統(tǒng)計學意義。而對比劑用量>200mL、圍術期藥物包括他汀類、ACEI、ARB、倍他樂克、CCB、利尿劑使用情況等，差異無統(tǒng)計學意義，詳見表2。

表2 手術特征和圍術期用藥情況[n(%)，M(QR)]

注：LAD：左前降支， ACEI：血管緊張素轉換酶抑制劑，ARB：血管緊張素受體拮抗劑，CCB：鈣通道阻滯劑

3.兩組患者的疾病嚴重程度相關評分比較

CI-AKI組中Mehran評分、SYNTAX評分和GRACE風險評分均較non-CI-AKI組顯著增高，且差異有統(tǒng)計學意義，詳見表3。

表3 疾病嚴重程度相關評分

4.單因素Logistic回歸分析CI-AKI的危險因素 對ACS合并糖尿病行急診PCI人群中發(fā)生CI-AKI的15個變量進行單因素分析，顯示女性、既往MI、LVEF、WBC、Hb、術前血糖水平、HbA1c、eGFR<60mL·min-1·1.73m-2、LAD受累、SYNTAX評分和GRACE風險評分與CI-AKI的發(fā)生密切相關，詳見表4。

5.多因素Logistic回歸分析CI-AKI的危險因素 將年齡和單因素Logistic回歸中P< 0.1的變量經多因素二元Logistic分析顯示：既往MI病史(OR=1.612, 95%CI: 1.079～2.499,P=0.021)、基礎eGFR<60mL·min-1·1.73m-2(OR=2.362, 95%CI: 2.021～2.719,P< 0.001)、HbA1c(OR=1.659, 95%CI: 1.221～1.836,P=0.001)、LVEF(OR=0.969, 95%CI: 0.944～0.994,P=0.050)、SYNTAX評分(OR=1.160, 95%CI: 1.014～1.383,P=0.005)及GRACE風險評分(OR=3.224, 95%CI: 1.884～4.042,P< 0.001)是ACS合并糖尿病患者急診PCI術后CI-AKI的主要影響因素，詳見表5。

表4 影響術后CI-AKI發(fā)生的單因素Logistie分析

表5 影響術后CI-AKI發(fā)生的Logistic多因素分析

討 論

隨著PCI技術的廣泛應用，CI-AKI已成為其常見并發(fā)癥。CI-AKI一旦發(fā)生，將明顯延長患者住院時間、增加醫(yī)療費用，增加心血管相關不良事件的發(fā)生，部分患者還可能進展為急、慢性腎功能不全而需臨時或永久性透析治療，嚴重威脅該類人群的生存預后[7-9]。既往關于CI-AKI的研究多基于擇期PCI的病例資料，故本研究對ACS合并糖尿病人群急診PCI術后CI-AKI的預防具有重要價值。

Mehran等[3]通過對4 898例非急性心肌梗死行PCI的患者分析，發(fā)現(xiàn)低血壓、充血性心力衰竭是擇期PCI術后CI-AKI的危險因素，Yuan等[10]發(fā)現(xiàn)既往MI病史、LVEF、LAD放置支架是發(fā)生CI-AKI的獨立預測因子。本研究提示，既往MI病史、低LVEF增加ACS合并糖尿病患者急診PCI術后CI-AKI的發(fā)病率，這表明無論在擇期還是急診PCI中，心功能都起著至關重要的作用?？赡艿淖饔脵C制為：心功能降低影響腎血流動力學，進而導致局部缺氧，同時降低的液體流速增加對比劑同腎小管上皮細胞和血管內皮的毒性接觸時間，從而破壞細胞、產生氧自由基，最終，髓質血管收縮造成缺氧缺血[11-12]。

中重度慢性腎功能不全是PCI術后發(fā)生CI-AKI最重要的獨立預測因子[3]，其中以糖尿病合并腎功能不全者最重。有研究發(fā)現(xiàn)，CI-AKI發(fā)病率在普通人群中< 1%，但在合并有腎功能不全的患者中約為7%～8%，在同時合并糖尿病人群中甚至高達50%，且與腎功能不全的嚴重程度呈正相關[13]。本研究顯示，在ACS合并糖尿病行急診PCI的患者中，eGFR<60 mLmin-1·1.73m-2時CI-AKI的發(fā)生率是輕度腎功能不全及腎功能正常人群的2.362倍，因此在對糖尿病合并中重度腎功能不全的病例時，應尤其注意對腎功能的保護。

HbA1c可反映糖尿病患者近2～3個月的血糖控制情況，目前國內外尚無糖尿病行PCI人群中HbA1c和CI-AKI相關性的研究。Yoshikawa等[14]研究發(fā)現(xiàn)HbA1c>6.5%是行冠狀動脈CTA后患者發(fā)生腎功能不全的高危因素(P< 0.001)。糖尿病患者發(fā)生CI-AKI的風險顯著高于非糖尿病患者，其原因可能為機體內血糖水平較高，易發(fā)生應激性氧化反應損傷細胞，導致內皮細胞功能障礙，進而使腎血管發(fā)生病變，增加了對對比劑的敏感性。本研究為合并糖尿病亞組，發(fā)現(xiàn)HbA1c是納入人群中發(fā)生CI-AKI的獨立危險因素，反映了血糖控制不達標對腎功能的影響，突出了對糖尿病患者血糖管理的重要性。

SYNTAX評分(SS)是評價冠狀動脈病變嚴重程度的評分系統(tǒng)，與臨床不良預后密切相關[15]。Oduncu等[16]研究發(fā)現(xiàn)SS是直接PCI術后CI-AKI發(fā)生和嚴重程度的獨立預測因子，SS使得腎病的發(fā)生風險增加2倍，嚴重腎病的發(fā)生風險增加3.5倍；進一步分析顯示SYNTAX評分>19分預測CI-AKI發(fā)生的敏感性和特異性分別為71.8%和68%(AUC曲線下面積為0.71，95%CI：0.67～0.76)。本研究同樣提示高SS是納入人群中發(fā)生CI-AKI的獨立危險因素。SS與CI-AKI的關系可能是多方面的：高SS患者病情更嚴重、手術時間更長、對比劑使用劑量更多、無復流發(fā)生率更高、LVEF更低以及血流動力學更不穩(wěn)定，造成腎血管過度收縮、腎皮質和髓質缺氧，從而引起CI-AKI發(fā)生。

陳紀言等[17]比較關于STMEI患者急診PCI術后CI-AKI的風險評分，包括Mehran、Chen、Gao、ACEF/AGEF(依據年齡、腎功能、LVEF)和GRACE評分，通過對442例行急診PCI的患者分別應用上述6類評分方法，平均隨訪3年主要心血管不良事件和全因病死率，結果發(fā)現(xiàn)ACEF和AGEF評分(即主要利用LVEF)的風險預測價值相對最佳。本研究比較了Mehran評分和GRACE評分對納入人群中CI-AKI的影響。Mehran評分最早由Mehran等[3]提出，用于預測冠狀動脈介入診療術后CI-AKI的發(fā)生風險，但該評分在本研究中未得到陽性結果，且發(fā)現(xiàn)GRACE風險評分是發(fā)生CI-AKI的獨立危險因素(OR=3.224)。與Mehran評分不同，GRACE風險評分可在手術操作前完成，這對于術前早期識別高危人群、及早給予強化水化等預防CI-AKI具有重要意義。在以往研究中，Sergio等[18]通過納入220例急性心肌梗死合并正常腎功能行PCI的患者，發(fā)現(xiàn)GRACE風險評分>140分是發(fā)生CI-AKI的預測因子。Liu等[19]對251例ST段抬高型心肌梗死(segment elevation infarction ST，STEMI)行直接PCI患者研究發(fā)現(xiàn)，GRACE風險評分>160分與CI-AKI發(fā)生顯著相關(OR=5.54, 95%CI: 1.42～21.66,P=0.014)。GRACE風險評分系統(tǒng)中收縮壓和心率可能直接反映患者全身血流動力學狀況，進而對CI-AKI的發(fā)生體現(xiàn)出預測價值。

目前，國內外指南均強調限制對比劑最大使用劑量的重要性，腎功能正常的患者，對比劑用量控制在4～6mL/kg，總量不宜超過300～400mL；而腎功能不全的患者接受冠狀動脈造影和PCI時，原則上對比劑總量不應超過基礎eGFR值的2倍[13]。Mehran等[3]認為對比劑劑量>150mL， Senoo等[20]認為>200mL定義為大劑量對比劑，結合既往研究，本研究定義為>200mL，但發(fā)現(xiàn)大劑量使用對比劑并非ACS合并糖尿病患者急診PCI術后CI-AKI的獨立危險因素，分析原因：本研究對所有入選患者均采用非離子型等滲對比劑，而既往研究中多為離子型或非離子型低滲對比劑，相較于低滲對比劑，等滲對比劑的滲透壓與人體血漿滲透壓相當，腎毒性更小[21]。既往多項旨在研究特殊人群中對比劑選擇的隨機對照試驗結果不一，歐美指南和國內專家共識也未對CI-AKI發(fā)病高?；颊呙鞔_推薦哪種類型對比劑，但目前臨床醫(yī)師傾向于選用等滲對比劑。故考慮本研究中得到的關于對比劑劑量的陰性結果可能與對比劑種類上選擇的不同及水化更充分有關。

綜上所述，本研究對存在MI病史、基礎eGFR<60mL·min-1·1.73m-2、低LVEF、高HbA1c、SYNTAX評分和GRACE風險評分的ACS合并糖尿病行急診PCI的患者早期識別和加強預防CI-AKI提供了一定的理論依據。但本研究仍存在一定的局限性：① 本研究為單中心、回顧性研究，收集數據量較少。② 由于術前及轉診過程中水化的常規(guī)應用，不能確定其對基線SCr真實水平的具體影響。③ 雖然本研究中CI-AKI定義普遍應用于以往相關研究，但其可能不適用于急診PCI人群。

目前大量關于CI-AKI的系列研究旨在探索新型標志物早期預測和診斷CI-AKI的價值，近年來關于術前強化他汀類藥物和圍術期水化降低CI-AKI發(fā)生率的研究成果仍未取得共識，期待未來進一步開展更大規(guī)模的多中心前瞻性研究，使得急診PCI人群及合并糖尿病亞組患者術后腎功能和近、遠期不良預后得到顯著改善。