彭 丁 王韶屏 柳景華

2016年中國(guó)心血管病報(bào)告提示：中國(guó)人群慢性心力衰竭患病率為0.9%，而其主要合并癥中冠心病占49.4%。紅細(xì)胞分布寬度(red cell distribution, RDW)是反應(yīng)紅細(xì)胞體積大小差異性的重要參數(shù)，主要表達(dá)為變異系數(shù)(CV)或標(biāo)準(zhǔn)差(SD),其中CV是目前研究的主要對(duì)象。近年的研究已經(jīng)證實(shí)RDW-CV是冠心病患者或慢性心力衰竭患者預(yù)后的危險(xiǎn)因素[1-2]。但是目前尚缺乏RDW-CV與行血運(yùn)重建術(shù)的冠心病射血分?jǐn)?shù)降低心力衰竭(heart failure with reduced left ventricular ejection fraction,HFrEF)患者預(yù)后的相關(guān)性的研究。本研究旨在探討RDW-CV水平對(duì)血運(yùn)重建術(shù)后冠心病HFrEF患者遠(yuǎn)期預(yù)后的影響。

資料與方法

1.研究對(duì)象 2005年1月至2014年12月，首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京安貞醫(yī)院，完成經(jīng)皮冠狀動(dòng)脈介入治療(percutaneous coronary intervention，PCI) 61 636例及冠狀動(dòng)脈旁路移植術(shù)(coronary artery bypass grafting,CABG) 27 921例， 共計(jì)89 557例，其中術(shù)前30 d LVEF≤40%的患者2 829例，入選標(biāo)準(zhǔn)及排除標(biāo)準(zhǔn)如下：

(1)入選標(biāo)準(zhǔn)：①冠狀動(dòng)脈造影診斷為冠狀動(dòng)脈粥樣硬化性心臟病的患者；②行PCI及CABG術(shù)的患者；③術(shù)前30 d內(nèi)行超聲心動(dòng)圖提示LVEF≤40%的患者；④入院前或住院期間1次及以上RDW-CV化驗(yàn)結(jié)果。

(2)排除標(biāo)準(zhǔn)：①診斷合并心肌病、先天性心臟病、風(fēng)濕性心臟病、離子通道病、心房纖顫等可能導(dǎo)致患者出現(xiàn)心力衰竭或惡性心律失常的非缺血性心臟??；②無(wú)法查詢病歷信息及無(wú)隨訪的患者；③血運(yùn)重建手術(shù)失敗的患者。

2.觀察指標(biāo)及分組 本研究為回顧性研究，所有納入患者均建立病例報(bào)告表，內(nèi)容包括病史、實(shí)驗(yàn)室檢查、超聲心動(dòng)圖及心電圖診斷。隨訪工作由專業(yè)隨訪人員進(jìn)行。主要觀察終點(diǎn)為患者全因死亡，次要終點(diǎn)為患者心力衰竭再入院、再次血運(yùn)重建、出血事件、起搏器置入。根據(jù)患者入院時(shí)時(shí)RDW-CV水平分為兩組。分組標(biāo)準(zhǔn)參照Veeranna等[1]的研究結(jié)果，即RDW-CV>12.6%為升高組，另一組為正常組。

3.統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 數(shù)據(jù)統(tǒng)計(jì)采用SPSS 22.0進(jìn)行處理。正態(tài)分布計(jì)量資料以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差表示，計(jì)量資料間兩組均數(shù)比較采用t檢驗(yàn)。非正態(tài)分布資料采用中位數(shù)(M)及四分位數(shù)間距(P25，P75)表示，并采用秩和檢驗(yàn)方法；計(jì)數(shù)資料采用卡方檢驗(yàn)。利用Kaplan-Meier法繪制生存曲線，采用Logistic回歸模型分析患者出院后不良事件。采用Cox回歸模型進(jìn)行患者的生存分析。以P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

結(jié) 果

1.基本信息 本研究最后納入患者1 247例，其中高RDW-CV組患者936例， RDW-CV正常組患者311例，人群特征見(jiàn)表1～2。

表1 患者術(shù)前情況

注：STEMI：ST段抬高型心肌梗死，NSTEMI：非ST段抬高型心肌梗死，UA：不穩(wěn)定型心絞痛，SA：穩(wěn)定型心絞痛，RBC：紅細(xì)胞計(jì)數(shù)，&超聲提示肺動(dòng)脈壓力≥40mmHg即為肺動(dòng)脈高壓

表2 冠狀動(dòng)脈造影結(jié)果及術(shù)后用藥情況[n(%)]

注：ACEI/ARB：血管緊張素轉(zhuǎn)化酶抑制劑/血管緊張素II受體阻滯劑

由上表可知，兩組患者在血運(yùn)重建方式、性別構(gòu)成、年齡、HGB、超聲心動(dòng)圖及術(shù)后洋地黃、β-受體阻滯劑和他汀類藥物的應(yīng)用方面差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。而在其他如冠狀動(dòng)脈病變程度及既往病史方面等指標(biāo)上兩組間，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。

2.隨訪時(shí)間及生存分析結(jié)果 本研究平均隨訪時(shí)間為41.8個(gè)月，結(jié)果可見(jiàn)，在主要終點(diǎn)事件方面，兩組患者全因死亡上存在差異，且高RDW-CV組生存率高于正常組(84.9%vs. 94.2%，P<0.05)，而在次要重點(diǎn)事件方面，升高組心血管死亡及心臟性猝死的比例高于正常組(8.2%vs. 5.8%，P<0.05)。而在再入院(31.6%vs. 27.7%)、出血事件(1.8%vs. 3.2%)及起搏器置入(0.9%vs. 1.3%)情況上，兩組差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，見(jiàn)表3。依據(jù)隨訪結(jié)果繪制生存曲線如圖1～3，可見(jiàn)兩組生存率，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(Log rank=13.996，P<0.001)，升高組生存率低于正常組。在心血管死亡(Log rank=8.330，P=0.004)及心臟性猝死(Log rank=5.815，P=0.016)的發(fā)生率方面，升高組高于正常組。

表3 隨訪結(jié)果[n(%)]

圖1 全因生存曲線；圖2 心血管生存曲線；圖3 心臟性猝死生存曲線

變量BS.E.WaldOR95%CIP值HGB-0.0170.00416.9690.9830.975～0.9910.000β受體阻滯劑-0.3720.1744.5750.6900.490～0.9690.032主動(dòng)脈瓣反流0.03670.1724.5491.4441.030～2.0240.033男性-0.4810.2244.6080.6180.398～0.9590.032RDW-CV0.8600.25211.6742.3631.443～3.8710.001

表5 Cox生存分析-心血管死亡

表6 Cox生存分析-心臟性猝死

隨后，將上述患者存在統(tǒng)計(jì)學(xué)差異的基線資料的及查閱文獻(xiàn)后所知相關(guān)高危因素納入Cox生存分析方程，采用逐步前進(jìn)法進(jìn)行患者生存分析，結(jié)果見(jiàn)表4～6。由此可見(jiàn)RDW-CV水平升高是冠心病心力衰竭患者血運(yùn)重建術(shù)后死亡的預(yù)測(cè)因素(P=0.001)，采用同樣的方法可知，高RDW-CV水平是心血管死亡的預(yù)測(cè)因素(P=0.011)，進(jìn)一步分析心血管死因構(gòu)成，可知RDW-CV升高同樣是患者心臟性猝死的危險(xiǎn)因素(P=0.034)。

利用COX回歸方程矯正了兩組基線之間的差異后，我們發(fā)現(xiàn)RDW-CV>12.6%仍是冠心病心力衰竭患者血運(yùn)重建術(shù)后死亡的危險(xiǎn)因素。RDW-CV>12.6%人群的全因死亡風(fēng)險(xiǎn)是正常組的2.4倍(OR=2.385, 95%CI：1.452～3.916，P=0.001)，心血管死亡風(fēng)險(xiǎn)是正常組的2.4倍(OR=2.420, 95%CI：1.203～4.867，P=0.013)。心力衰竭死亡風(fēng)險(xiǎn)是尿酸正常組的4.1倍(OR=4.243, 95%CI：1.003～17.955，P=0.050)。

討 論

本研究首次將研究人群定位于LVEF≤40%的冠心病血運(yùn)重建術(shù)后的患者，探究不同水平的RDW-CV對(duì)這類患者預(yù)后的影響，本研究為觀察性研究，隨訪時(shí)間長(zhǎng)達(dá)41.8個(gè)月，人群規(guī)模達(dá)1 247例。我們的研究結(jié)果揭示了在中國(guó)人群中，RWD-CV可以作為一個(gè)高危人群評(píng)估的相關(guān)指標(biāo)。同時(shí)我們還將HGB水平納入研究范圍，排除了貧血可能帶來(lái)的對(duì)研究結(jié)果的影響。

目前，RWD-CV影響患者預(yù)后的病理生理機(jī)制尚沒(méi)有明確的定論。一種說(shuō)法認(rèn)為高水平的RWD-CV與不良預(yù)后的關(guān)系可能與鐵缺乏有關(guān)，主要機(jī)制是鐵與細(xì)胞氧化及能量生成有關(guān)，進(jìn)而影響心肌細(xì)胞的能量?jī)?chǔ)備[3-4]。臨床研究也表明鐵缺乏是心力衰竭患者的不良預(yù)后的危險(xiǎn)因素，且獨(dú)立于貧血[5]。而另一方面，還有一些研究認(rèn)為RDW-CV的高水平與炎癥反應(yīng)有關(guān)，進(jìn)而影響心力衰竭患者的預(yù)后，其主要機(jī)制是由于炎癥抑制了紅細(xì)胞的成熟，加速了網(wǎng)織紅細(xì)胞的轉(zhuǎn)移進(jìn)入外周進(jìn)而升高RWD-CV水平[6-7]。這兩項(xiàng)假說(shuō)也從側(cè)面證實(shí)了本研究中RWD-CV與冠心病HFrEF患者預(yù)后之間的關(guān)系。

在一項(xiàng)納入15 852例健康患者的大型臨床研究中，Perlstein 等[8]證實(shí)了高水平的RDW-CV與全因死亡及心血管死亡風(fēng)險(xiǎn)的相關(guān)性。而RDW-CV作為ST段抬高性心肌梗死及非ST段抬高性心肌梗死患者死亡的危險(xiǎn)因素也已經(jīng)被多項(xiàng)研究證實(shí)[9-10]。在本研究則證實(shí)HFrEF冠心病患者，RDW-CV依舊可以用于預(yù)測(cè)死亡，且獨(dú)立于其他常見(jiàn)的冠心病危險(xiǎn)因素。同時(shí)，為了避免其他疾病對(duì)LVEF及預(yù)后的影響，我們排除了心房顫動(dòng)及原發(fā)性心肌病等非缺血性心肌病及慢性阻塞性肺疾病等非心臟病。

除此之外，我們還認(rèn)為RDW-CV是患者心血管死亡及心臟性猝死的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。尤其是對(duì)于心臟性猝死的預(yù)測(cè)，目前臨床上多利用血運(yùn)重建術(shù)后3個(gè)月LVEF作為危險(xiǎn)分層標(biāo)準(zhǔn)[11]。然而LVEF特異性及敏感性并不高，在目前評(píng)估為高危并行置入式心律轉(zhuǎn)復(fù)除顫器進(jìn)行預(yù)防的患者中，有相當(dāng)比例患者出現(xiàn)了不恰當(dāng)?shù)碾姄艋虿l(fā)感染[12]。而STICH研究結(jié)果也表明而且對(duì)于射血分?jǐn)?shù)極低的患者其1個(gè)月和3個(gè)月的心臟性猝死風(fēng)險(xiǎn)極高，并建議對(duì)于這類患者，最好在住院期間評(píng)估其風(fēng)險(xiǎn)[13]。因此，本研究表明RDW-CV可以作為一項(xiàng)早期評(píng)估患者心臟性猝死的手段，進(jìn)行危險(xiǎn)分層，進(jìn)而更加精準(zhǔn)的進(jìn)行預(yù)防。而相較其他研究中提出的電生理檢查或核醫(yī)學(xué)檢查，RDW-CV具有非侵入性及價(jià)格低廉等特點(diǎn)。

本研究為回顧性、單中心研究，未能充分排除混雜因素對(duì)結(jié)果的影響。其次，本研究為觀察性研究，不能確定干預(yù)上述危險(xiǎn)因素是否能使患者獲益。除此之外，雖然RDW-CV與預(yù)后的相關(guān)性可以用炎癥反應(yīng)對(duì)鐵代謝的影響來(lái)解釋，但鐵代謝指標(biāo)并無(wú)納入本研究，因此還需要更大規(guī)模的臨床研究進(jìn)一步證實(shí)。

在冠心病HFrEF患者行血運(yùn)重建術(shù)的患者中，RDW-CV水平可以獨(dú)立預(yù)測(cè)全因死亡、心血管死亡及心臟性猝死風(fēng)險(xiǎn)。高水平的RDW-CV可增加患者的全因死亡、心血管死亡和心臟性猝死風(fēng)險(xiǎn)。因此RDW-CV水平可以作為冠心病HFrEF患者行血運(yùn)重建術(shù)后不良預(yù)后的危險(xiǎn)分層指標(biāo)。