晨 迪 沈愛宗

經(jīng)皮冠狀動脈介入治療（percutaneous coronary interention, PCI）是當(dāng)前臨床治療動脈粥樣硬化的主要方法。硫酸氫氯吡格雷作為二磷酸腺苷（ADP）的受體抑制劑，可以有效減少血小板的聚集，預(yù)防血栓形成，廣泛使用于 PCI術(shù)后。目前，臨床上使用硫酸氫氯吡格雷除原研藥品（商品名：波立維TM）外，還有仿制藥品。本文主要研究硫酸氫氯吡格雷的仿制藥品（商品名：泰嘉TM）。原研藥品波立維療效確切，但價格高昂，不少患者難以負(fù)擔(dān)。國內(nèi)直接討論波立維與泰嘉的經(jīng)濟(jì)學(xué)評價的文獻(xiàn)不多，多是通過評價二者的安全性及有效性后再通過成本-效果分析完成的經(jīng)濟(jì)學(xué)研究[1]。因此，本文廣泛納入波立維與泰嘉在治療 PCI術(shù)中術(shù)后的安全性及有效性文獻(xiàn)，采用循證醫(yī)學(xué)進(jìn)行Meta分析，以期為臨床用藥提供參考。

1 資料與方法

1.1 文獻(xiàn)檢索策略 本研究主要比較泰嘉與波立維的安全性、有效性，進(jìn)一步進(jìn)行經(jīng)濟(jì)學(xué)分析。故檢索數(shù)據(jù)庫包括中國期刊全文數(shù)據(jù)庫（CNKI）、萬方數(shù)據(jù)知識服務(wù)平臺（wanfang data）及中文期刊全文數(shù)據(jù)庫（VIP）。以“進(jìn)口硫酸氫氯吡格雷”or“波立維”“國產(chǎn)硫酸氫氯吡格雷”or“泰嘉”“經(jīng)皮冠狀動脈介入治療”or“PCI”為檢索詞。

1.2 文獻(xiàn)納入與排除標(biāo)準(zhǔn)

1.2.1 納入標(biāo)準(zhǔn) ①研究類型為臨床隨機(jī)對照試驗(yàn)；②研究對象為接受 PCI手術(shù)的患者；③干預(yù)措施為分兩組（波立維與泰嘉）治療；④有無隨訪，是否盲法不限；⑤國內(nèi)公開發(fā)表的文獻(xiàn)。

1.2.2 排除標(biāo)準(zhǔn) ①試驗(yàn)不符合此文章目的的；②重復(fù)發(fā)表的；③不能提供有效數(shù)據(jù)分析的。

1.3 數(shù)據(jù)提取 從納入文獻(xiàn)中提取本研究需要的信息，如文獻(xiàn)發(fā)表作者、發(fā)表年份、樣本數(shù)量、結(jié)局指標(biāo)（主要心血管不良事件、不良反應(yīng)、血小板聚集率）、隨訪時間、不良反應(yīng)發(fā)生例數(shù)。

1.4 文獻(xiàn)質(zhì)量評價 納入文獻(xiàn)采用軟件 Cochrane 5.3推薦的風(fēng)險偏倚評估工具評估。

1.5 統(tǒng)計學(xué)分析 納入文獻(xiàn)采用軟件 Cochrane 5.3軟件進(jìn)行統(tǒng)計分析。計數(shù)資料采用風(fēng)險比（risk ratio,RR）為效應(yīng)指標(biāo)，同時給出 95%置信區(qū)間（95%confidence interval, 95%CI）表達(dá)；對試驗(yàn)中以標(biāo)準(zhǔn)方式對連續(xù)變量進(jìn)行測量的結(jié)果采用加權(quán)均數(shù)差（weighted mean difference, WMD）[2]。納入研究結(jié)果之間的異質(zhì)性檢驗(yàn)采用χ2進(jìn)行分析。當(dāng)各研究同質(zhì)性（P＞0.1，I2＜50%）時，采用固定效應(yīng)模型進(jìn)行分析；當(dāng)各研究之間存在異質(zhì)性（P＜0.1，I2＞50%）時，采用隨機(jī)效應(yīng)模型分析。

1.6 經(jīng)濟(jì)性分析 根據(jù)納入文獻(xiàn)顯示，如果波立維與泰嘉在Meta分析療效指標(biāo)和不良反應(yīng)結(jié)局指標(biāo)上沒有差異，可以認(rèn)為二者有效性與安全性差異無統(tǒng)計學(xué)意義，故可以采用最小成本分析法對兩種藥物進(jìn)行經(jīng)濟(jì)學(xué)評價。

2 結(jié)果

2.1 文獻(xiàn)檢索流程和結(jié)果 通過檢索文獻(xiàn)數(shù)據(jù)庫，共獲得相關(guān)文獻(xiàn)1486篇，通過閱讀題目等篩選后剩余52篇，再通過閱讀全文，根據(jù)納入及剔除標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行篩選，最終納入文獻(xiàn) 27篇[3-29]。具體篩選流程見圖1，納入文獻(xiàn)的基本信息見表1，納入文獻(xiàn)的質(zhì)量評價見表2。

圖1 文獻(xiàn)篩選流程圖

2.2 有效性Meta分析

2.2.1 主要心血管不良事件發(fā)生率分析 納入主要心血管不良事件（包擴(kuò)心源性死亡、非致死性心肌梗死、卒中、靶血管再次重建再次心絞痛等）文獻(xiàn)共有21篇[3-8,10,12-15,17,18,20-26,29]。采用波立維治療與泰嘉治療的樣本量分別為1860例和1794例。異質(zhì)性分析顯示P=1.00，I2=0%，故采用固定效應(yīng)模型進(jìn)行Meta分析。結(jié)果顯示，波立維與泰嘉在心血管不良事件發(fā)生率方面比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（RR=0.94，95%CI：0.77～1.15，P=0.54）。見圖 2。

2.2.2 主要心血管不良事件亞組分析 由于隨訪時間的差異，分為短期[8,12]及長期[3-8,10,12-15,17,18,20-26,29]兩個亞組進(jìn)行分析。在短期隨訪結(jié)果中，采用波立維與泰嘉治療的樣本量分別為128例和127例。異質(zhì)性分析顯示P=0.87，I2=0%，故采用固定效應(yīng)模型進(jìn)行Meta分析；結(jié)果顯示，波立維與泰嘉在短期心血管不良事件發(fā)生率比較中，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（RR=0.90，95%CI：0.36～2.23，P=0.82）。在長期隨訪結(jié)果中，采用波立維與泰嘉治療的樣本量分別為1860例和1794例。異質(zhì)性分析顯示P=1.00，I2=0%，故采用固定效應(yīng)模型進(jìn)行Meta分析；結(jié)果顯示，波立維與泰嘉在長期心血管不良事件發(fā)生率比較中，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（RR=0.94，95%CI：0.76～1.17，P=0.58）。見圖3。

表1 納入研究的基本特征

再次分析納入主要心血管不良事件中的心源性死亡[3,4,6,7,10,13-15,17,20-26]、非致死性心肌梗死[3-7,10,13-14,17,18,20-26]、卒中[4,6,17,18,24,26]三個具體不良事件。①在心源性死亡分析中，采用波立維與泰嘉治療的樣本量分別為1359例和1353例，異質(zhì)性分析顯示P=1.00，I2=0%，故采用固定效應(yīng)模型進(jìn)行Meta分析。結(jié)果顯示，波立維與泰嘉在心源性死亡發(fā)生率比較中，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（RR=0.90，95%CI：0.52～1.56，P=0.72）。②在非致死性心肌梗死分析中，采用波立維與泰嘉治療的樣本量分別為1557例和1574例，異質(zhì)性分析顯示P=1.00，I2=0%，故采用固定效應(yīng)模型進(jìn)行Meta分析。結(jié)果顯示，波立維與泰嘉在非致死性心肌梗死發(fā)生率比較中，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（RR=0.94，95%CI：0.57～1.55，P=0.81）。③在卒中分析中，采用波立維與泰嘉治療的樣本量分別為539例和545例，異質(zhì)性分析顯示χ2=0.50，P=0.99，I2=0%，故采用固定效應(yīng)模型進(jìn)行Meta分析。結(jié)果顯示，波立維與泰嘉在卒中發(fā)生率比較中，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（RR=1.34，95%CI：0.45～4.01，P=0.60）。見圖 4。

表2 納入研究的風(fēng)險偏倚評價結(jié)果文獻(xiàn)

圖2 波立維與泰嘉主要心血管不良事件發(fā)生率比較的Meta分析森林圖

圖3 波立維與泰嘉短期及長期主要心血管不良事件發(fā)生率比較的Meta分析森林圖

圖4 波立維與泰嘉心源性死亡、非致死性心肌梗死、卒中發(fā)生率比較的Meta分析森林圖

2.2.3 血小板聚集率 根據(jù)隨訪時間12個月，納入血小板聚集率的文獻(xiàn)共 2篇[8,10]。異質(zhì)性分析顯示P=0.58，I2=0%，故采用固定效應(yīng)模型進(jìn)行 Meta分析。結(jié)果顯示，波立維與泰嘉在血小板聚集率比較中差異無統(tǒng)計學(xué)意義（MD=1.55，95%CI：-0.24～3.33，P=0.09）。見圖 5。

2.3 安全性Meta分析

2.3.1 不良反應(yīng)發(fā)生率 納入不良反應(yīng)的24篇[3-7,9-11,13-25,27-29]文獻(xiàn)中，異質(zhì)性分析顯示P=0.73，I2=0%，故采用固定效應(yīng)模型進(jìn)行Meta分析。結(jié)果顯示，波立維與泰嘉在不良反應(yīng)發(fā)生率方面有統(tǒng)計學(xué)的邊緣顯著（RR=1.17，95%CI：0.98～1.40，P=0.08），表示兩組之間有安全性不同的傾向。見圖6。

圖5 波立維與泰嘉血小板聚集率比較的Meta分析森林圖

圖6 波立維與泰嘉不良反應(yīng)發(fā)生率比較的Meta分析森林圖

2.3.2 主要不良反應(yīng)發(fā)生率亞組分析 由于隨訪時間的差異，分為短期[11,16,27,28]及長期[3-7,9,10,13-15,17-25,29]兩個亞組進(jìn)行分析。①短期采用泰嘉治療的樣本量為233例，其中發(fā)生不良反應(yīng)62例；采用波立維治療的樣本量為230例，其中發(fā)生不良反應(yīng)的46例。異質(zhì)性分析顯示χ2=6.50，P=0.09，I2=54%，故采用隨機(jī)效應(yīng)模型進(jìn)行Meta分析。結(jié)果顯示，波立維與泰嘉在長期不良反應(yīng)發(fā)生率上比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義（RR=1.39，95%CI：0.78～2.47，P=0.26）。②長期采用泰嘉治療的樣本量為1676例，其中發(fā)生不良反應(yīng)153例；采用波立維治療的樣本量為1742例，其中發(fā)生不良反應(yīng)的143例。異質(zhì)性分析顯示χ2=11.17，P=0.92，I2=0%，故采用固定效應(yīng)模型進(jìn)行Meta分析。結(jié)果顯示，波立維與泰嘉在長期不良反應(yīng)發(fā)生率上差異無統(tǒng)計學(xué)意義（RR=1.11，95%CI：0.90～1.87，P=0.34）。見圖 7-8。

圖7 波立維與泰嘉短期不良反應(yīng)發(fā)生率分析比較的Meta分析森林圖

圖8 波立維與泰嘉長期不良反應(yīng)發(fā)生率分析比較的Meta分析森林圖

另分析了不良反應(yīng)中胃腸道系統(tǒng)異常[4-7,10,13,15,17-19,23,24,27,28]及皮膚和皮下組織異常[4,7,11,15-19,22-24,27,28]的發(fā)生率。①在胃腸道系統(tǒng)分析中，采用波立維與泰嘉治療的樣本量分別為1054例和1046例。異質(zhì)性分析顯示P=0.80，I2=0%，故采用固定效應(yīng)模型進(jìn)行Meta分析。結(jié)果顯示，波立維與泰嘉在胃腸道系統(tǒng)異常的發(fā)生率中差異無統(tǒng)計學(xué)意義（RR=1.41，95%CI：1.99～2.02，P=0.06）。②在皮膚和皮下組織異常分析中，采用波立維與泰嘉治療的樣本量分別為868例和849例。異質(zhì)性分析顯示χ2=2.35，P=1.00，I2=0%，故采用固定效應(yīng)模型進(jìn)行Meta分析。結(jié)果顯示，波立維與泰嘉在皮膚和皮下組織異常的發(fā)生率中差異無統(tǒng)計學(xué)意義（RR=0.97，95%CI：0.61～1.52，P=0.88）。見圖 9。

2.4 發(fā)表偏倚 對納入研究進(jìn)行漏斗圖分析，觀察此Meta分析是否存在發(fā)表偏倚。在Reviev Manager 5.3軟件中作圖顯示，以泰嘉和波立維的Meta發(fā)生為結(jié)局指標(biāo)的漏斗圖顯示，散點(diǎn)在兩側(cè)基本對稱，提示存在較小的發(fā)表偏倚（圖10）。

2.5 敏感性分析 剔除質(zhì)量較差的文獻(xiàn)后，只納入3篇[3,13,26]風(fēng)險評價較好的文獻(xiàn)再次進(jìn)行Meta分析。主要心血管不良事件[3,13,26]中，異質(zhì)性分析顯示P=0.96，I2=0%，故采用固定效應(yīng)模型進(jìn)行Meta分析；結(jié)果顯示，泰嘉和波立維在有效性比較中差異無統(tǒng)計學(xué)意義（RR=0.93，95%CI：0.47～1.83，P=0.84），見圖11。在不良事件中，僅2篇[3,13]納入研究，異質(zhì)性分析顯示P=0.50，I2=0%，故采用固定效應(yīng)模型進(jìn)行Meta分析；結(jié)果顯示，泰嘉和波立維分在安全性比較中差異無統(tǒng)計學(xué)意義（RR=0.91，95%CI：0.35～2.31，P=0.84），見圖 12。

2.6 經(jīng)濟(jì)性分析

2.6.1 最小成本分析 最小成本分析是應(yīng)用于具有相同臨床效果的不同治療方案成本之間的差異[30]。由于在前述的Meta分析結(jié)果中，波立維與泰嘉的主要臨床效果分析沒有顯著性差異，僅在短期不良反應(yīng)統(tǒng)計上略有差異，兩種藥物的不良反應(yīng)亞組分析中胃腸道與皮下組織異常方面也沒有顯著性差異。因此，經(jīng)濟(jì)性研究擬采用最小成本法進(jìn)行分析。

圖9 波立維與泰嘉胃腸道系統(tǒng)異常及皮膚和皮下組織異常的發(fā)生率比較的Meta分析森林圖

2.6.2 成本確定 本研究的兩種藥物波立維與泰嘉分別為硫酸氫氯吡格雷的進(jìn)口原研藥品與國內(nèi)仿制藥品。由于有效成分及用法用量皆相同，療效無差異，治療時帶來的醫(yī)療成本也可假設(shè)為相同，故僅以藥品費(fèi)用作為成本進(jìn)行比較。藥品價格以目前安徽省某三甲醫(yī)院售價價格為例，波立維售價每盒（規(guī)格：75 mg×7片）119.13元，泰嘉售價每盒（規(guī)格：25 mg×20片）72.98元。成本=每種藥品的單價×每日服藥劑量×治療療程，以說明書推薦劑量每天75 mg，療程1年（365天）計算。波立維計算后1年總成本為 6211.78（119.13/7×365=6211.78）元，泰嘉計算后 1年總成本為 3995.66（72.98/20×3×365=3995.66）元。因此，治療時泰嘉比波立維成本較低。

圖10 波立維與泰嘉主要心臟不良事件發(fā)生率比較的漏斗圖分析

圖11 波立維與泰嘉心血管不良事件發(fā)生率比較Meta分析森林圖

圖12 波立維與泰嘉不良反應(yīng)發(fā)生率比較Meta分析森林圖

2.6.3 敏感性分析 藥物經(jīng)濟(jì)研究中數(shù)據(jù)的不確定性對分析結(jié)果會產(chǎn)生影響，因此需要進(jìn)一步的進(jìn)行敏感性分析。隨著醫(yī)改政策的深入，國家降低藥品價格、減小患者的用藥負(fù)擔(dān)是必然趨勢。假設(shè)，波立維與泰嘉零售價下降 20%進(jìn)行敏感性分析，波立維與泰嘉的治療成本分別為4969.43元和3196.53元。泰嘉的治療成本仍然較低，經(jīng)濟(jì)性更優(yōu)，說明成本變化不會影響分析結(jié)果。

3 結(jié)論

本研究遵循Cochrane系統(tǒng)評價原則，通過更全面地納入 PCI患者術(shù)后應(yīng)用泰嘉和波立維的臨床試驗(yàn)進(jìn)行Meta分析，從而對泰嘉和波立維在PCI中的經(jīng)濟(jì)性進(jìn)行評價。對泰嘉和波立維口服治療后的效果比較得出，國產(chǎn)與進(jìn)口療效及不良反應(yīng)相仿，而經(jīng)濟(jì)性比較顯示泰嘉的治療成本較波立維低，說明泰嘉經(jīng)濟(jì)性更高。本研究存在一定的局限性，納入的文獻(xiàn)雖然多，但納入文獻(xiàn)的質(zhì)量普遍偏低，因比較藥品泰嘉為國內(nèi)仿制，未涉及外文文獻(xiàn)的支持，文獻(xiàn)有高度偏倚的可能性，導(dǎo)致分析結(jié)果的不確定性較大。因此，希望今后國內(nèi)能有更多、更規(guī)范、質(zhì)量更高的臨床試驗(yàn)研究。研究者也能發(fā)表高質(zhì)量的學(xué)術(shù)論文，詳盡清楚地描述研究過程及終點(diǎn)指標(biāo)，從而減少發(fā)表偏倚，為二次評價提供高質(zhì)量的研究依據(jù)。