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        2-(2-甲氧基苯氧基)乙胺的新合成方法

        2018-10-29 08:12:10張玲鈺黃啟鵬吳宜佩李選維李修剛
        山東化工 2018年19期

        張玲鈺,黃啟鵬,吳宜佩,李選維,李修剛

        (銅仁學(xué)院 材料與化學(xué)工程學(xué)院,貴州 銅仁 554300)

        卡維地洛是一種治療原發(fā)性高血壓的藥物,可單獨(dú)使用或與其它抗高血壓藥特別是噻嗪類利尿劑聯(lián)合使用,也可用于治療有癥狀的充血性心力衰竭可降低死亡率和心血管亊件的住院率,改善病人一般情況并減慢疾病進(jìn)展[1-3]。

        2-(2-甲氧基苯氧基)乙胺是卡維地洛的重要中間體[4],其化學(xué)結(jié)構(gòu)如圖1所示,主要合成路線如圖2所示。路線[a],由于1,2-二氯乙烷的兩端的鹵元素沒有高度的選擇性容易生成副產(chǎn)物,產(chǎn)率低且污染大,而且NaN3具有一定的毒性遇水容易方生爆炸,不適合應(yīng)用于化工生產(chǎn)[5]。路線[b],鹵代烴的氨化容易生成仲胺和叔胺,選擇性差產(chǎn)生的雜質(zhì)多[6]。路線 [c]是目前生產(chǎn)所采用的工藝,由于第一步收率低造成了總收率只有33%左右[4,7-8]。路線 [d]中酰胺的水解需要LiAlH4做還原劑,且LiAlH4遇水容易發(fā)生爆炸,價(jià)格比較高,不適合工業(yè)化生產(chǎn)[9]。

        圖1 卡維地洛

        為此本文設(shè)計(jì)了如圖3路線,以期實(shí)現(xiàn)愈創(chuàng)木酚的高轉(zhuǎn)化率。反應(yīng)主要過程以愈創(chuàng)木酚為起始原料,首先與碳酸乙烯酯反應(yīng),經(jīng)水解得到產(chǎn)物2;產(chǎn)物2經(jīng)二氯亞砜氯化得到產(chǎn)物3, 產(chǎn)物3與鄰苯二甲酰亞胺鉀鹽反應(yīng)生成產(chǎn)物4,最終經(jīng)高濃度的氫氧化鈉堿解得到2-(2-甲氧基苯氧基)乙胺(1)。

        圖3 本研究設(shè)計(jì)的合成路線

        1 材料與儀器

        1.1 試驗(yàn)儀器

        表1 實(shí)驗(yàn)儀器、型號(hào)及生產(chǎn)商Table 1 Experimental instrument,model and manufacturer

        1.2 實(shí)驗(yàn)試劑

        表2 實(shí)驗(yàn)試劑、規(guī)格及產(chǎn)地Table 2 Experimental reagent,specification and origin

        2 實(shí)驗(yàn)內(nèi)容

        2.1 2-(2-甲氧基苯氧基)乙醇(2)的合成

        向500 mL圓底燒瓶中加入愈創(chuàng)木酚(42.5 g, 342 mmol)、NaOH(14.3 g, 357.5 mmol)、DMF(200 mL),常溫反應(yīng)30min后,減壓蒸出DMF約100 mL。加入適量碳酸乙烯酯,于110℃反應(yīng),TLC監(jiān)控反應(yīng)達(dá)到終點(diǎn)。降溫至60℃,加入100 mL水,繼續(xù)反應(yīng)1 h。終止反應(yīng),將體系倒入500 mL冰水中,以二氯甲烷萃取(50 mL*3)萃取,有機(jī)相先后以飽和食鹽水洗滌、無水硫酸鈉干燥、濃縮得到化合物2 58.1g,GC分析含量≥98%,收率98.9%,不經(jīng)純化直接進(jìn)行下步反應(yīng)。結(jié)構(gòu)確定:1H NMR(DMSO-d6) δ: 4.792(s, lH, OH), 3.737 (s, 3H, OCH3),3.684~3.708 (t, 2H, CH2OH),3.929~3.954 (t, 2H,ArOCH2),6.829~6.952(m, 4H, ArH)。

        2.2 2-(2-甲氧基苯氧基)-1-氯-乙烷(3)的合成

        向反應(yīng)瓶中加入中間體2 (54.5 g, 324 mmol)、二氯甲烷(300 mL),降溫0℃,以恒壓滴液漏斗滴加二氯亞砜(80 g, 672 mmol),然后升溫到30℃繼續(xù)反應(yīng)2h,TLC檢測(cè)無原料。減壓蒸出溶劑和過量的二氯亞砜,得中間體3 (58.0g, 310 mmol),GC含量≥95%,收率為93.7%,不經(jīng)純化直接進(jìn)行下部反應(yīng)。

        2.3 N-(鄰甲氧基苯氧乙基)-鄰苯二甲酰亞胺 (4)的合成

        將中間體3(58.0g, 310 mmol)、鄰苯二甲酰亞胺鉀鹽(27.6 g, 149 mmol)溶入DMF(100 mL)中,170℃回流反應(yīng)3h,TLC分析無原料后,減壓蒸出50 mL DMF,加入100 mL甲醇分散,降溫過濾,水洗一次,用95%乙醇重結(jié)晶得到中間體4 (41.2 g),HPLC含量≥97%,收率86.4%。

        結(jié)構(gòu)確定:1H NMR(DMSO-d6)δ: 3.572 (s,3H,-OCH3),3.918~3.947 (t,2H,-CH2O-),4.159~4.189 (t,2H,N-CH2-),6.805~6.969 (m,4H,-O-ArH),7.830~7.896 (m,4H,-CO-ArH)。

        2.4 2-(2-甲氧基苯氧基)乙胺(1)的合成

        取中間體4 (26.7 g, 91 mmol) 與300 mL30%NaOH水溶液在110℃下回流反應(yīng)7 h,反應(yīng)完全后,甲苯(100 mL*3)萃取三次,無水Na2SO4干燥,經(jīng)濃縮、柱分離得到產(chǎn)物1 (15.2 g, 90 mmol),HPLC含量≥99%,收率為91.2%。結(jié)構(gòu):1HNMR(DMSO-d6)δ:2.10(m,2H,D2O,-NH2),2.824~2.853(m,2H,N-CH2-),3.740(s,3H,-OCH3),3.863~3.892(t,2H,-CH2O-),6.833~3.952(m,4H, ArH)。

        3 總結(jié)

        本論文以愈創(chuàng)木酚為起始原料,經(jīng)四步反應(yīng),分別得到產(chǎn)物2(收率98.9%)、產(chǎn)物3 (收率93.7%)、產(chǎn)物4 (收率86.4%)和產(chǎn)物1 (收率91.2%),四步總收率為73.04%,高于目前現(xiàn)在生產(chǎn)工藝收率(43%),具有一定的工業(yè)應(yīng)用價(jià)值。

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