陳江明，蔡 寧，卜聲鏑，黃 瑩，李金燕，黃 蘭 ，陳耀成

(廣西壯族自治區(qū)梧州市工人醫(yī)院血液內(nèi)科 543001)

脾功能亢進(jìn)癥是一種臨床表現(xiàn)為脾臟腫大，一種或多種血細(xì)胞減少，而骨髓造血細(xì)胞增生，脾切除后癥狀可緩解的綜合征[1]。脾功能亢進(jìn)可導(dǎo)致血小板減少，凝血功能受損；也可導(dǎo)致紅細(xì)胞減少，出現(xiàn)貧血；而白細(xì)胞減少容易導(dǎo)致患者免疫功能低下，易發(fā)生感染，嚴(yán)重者可危及生命[2]。目前，脾功能亢進(jìn)的治療主要有保守內(nèi)科治療、外科手術(shù)治療和介入栓塞治療[3-6]。內(nèi)科治療主要以對(duì)癥治療為主，包括輸注血小板、紅細(xì)胞等血液成分及應(yīng)用紅細(xì)胞生成素、粒細(xì)胞集落刺激因子來促進(jìn)血細(xì)胞的生成。但是由于藥物治療持續(xù)時(shí)間短、不能從根本上解決問題，長期使用費(fèi)用高昂等缺點(diǎn)限制其長期廣泛使用。外科治療常常伴有機(jī)體免疫功能下降，容易出現(xiàn)感染，嚴(yán)重者危及生命。脾臟栓塞治療常常有異位栓塞、脾膿腫、栓塞后綜合征和門靜脈栓塞等風(fēng)險(xiǎn)[7]。而在臨床治療觀察中，筆者發(fā)現(xiàn)沙利度胺有助于改善脾功能亢進(jìn)患者的血細(xì)胞水平。因此，本研究主要評(píng)估沙利度胺治療脾功能亢進(jìn)合并血細(xì)胞減少的療效。

1 資料與方法

1.1一般資料 2015年1月至2017年1月在本院住院并確診為脾功能亢進(jìn)合并血細(xì)胞減少患者87名，其中男45例，女42例，平均年齡(39.7±16.7)歲，原發(fā)病為珠蛋白生成障礙性貧血46例、肝硬化41例。根據(jù)患者意愿分為內(nèi)科治療組和手術(shù)組。內(nèi)科治療組再以入院時(shí)間先后順序排列，按單雙號(hào)分為沙利度胺組及對(duì)照組。沙利度胺組33例，對(duì)照組32例，手術(shù)組22例。3組性別、年齡、原發(fā)病等一般臨床資料比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。沙利度胺組給予內(nèi)科治療+沙利度胺治療，對(duì)照組給予內(nèi)科治療，手術(shù)組給予脾臟切除治療或介入部分栓塞術(shù)。納入標(biāo)準(zhǔn)：(1)患者臨床及實(shí)驗(yàn)室檢查符合脾功能亢進(jìn)診斷標(biāo)準(zhǔn)：脾臟腫大、外周血細(xì)胞減少、骨髓造血細(xì)胞增生；(2)年齡18～70歲；(3)治療前血常規(guī)符合以下三者之一：白細(xì)胞(WBC)計(jì)數(shù)小于4.0×109/L、血紅蛋白(Hb)<100 g/L、血小板(PLT)<100×109/L，珠蛋白生成障礙性貧血患者除Hb<100 g/L外，至少合并WC或PLT小于上述值；(4)試驗(yàn)前簽署書面知情同意書。排除標(biāo)準(zhǔn)：(1)納入前3 個(gè)月內(nèi)接受過促紅細(xì)胞生成素(EPO)、羥基脲、沙利度胺、潑尼松、雄激素、達(dá)那唑等藥物治療者；(2)不能口服藥物患者；(3)合并嚴(yán)重的心、腦、腎等臟器功能障礙者或評(píng)估有高危血管栓塞風(fēng)險(xiǎn)者；(4)合并有惡性腫瘤者；(5)孕婦及哺乳期婦女和不愿采取避孕措施的育齡受試者；(6)對(duì)本品過敏者、駕駛員及機(jī)器操作者。本研究經(jīng)過醫(yī)院倫理委員會(huì)審核并批準(zhǔn)。所有患者均隨訪1年及以上。

1.2方法 對(duì)照組：治療原發(fā)病，視患者血象情況，應(yīng)用促紅細(xì)胞生成素、糖皮質(zhì)激素、粒細(xì)胞刺激因子等治療，符合輸血指征時(shí)給予紅細(xì)胞、PLT等輸注，同時(shí)給予防治感染、臥床休息，避免出血等并發(fā)癥。沙利度胺組：在對(duì)照組基礎(chǔ)上加用沙利度胺(常州制藥廠生產(chǎn))，具體用法沙利度胺50～75 mg/d起服用(睡前口服)，逐漸加量至150 mg/d，持續(xù)服用。手術(shù)組：糾正患者一般情況，輸注紅細(xì)胞、PLT、新鮮冰凍血漿等，無手術(shù)禁忌證后采取脾切除或介入部分栓塞術(shù)治療。

1.3療效評(píng)價(jià) (1)比較3組治療3、6和12個(gè)月后的WBC、Hb、PLT和中性粒細(xì)胞計(jì)數(shù)(NEUT)；(2)比較沙利度胺組和對(duì)照組治療3、6和12個(gè)月后的脾臟大小。所有的脾臟大小(甲丙線長度)均由兩位B超醫(yī)生采用同型號(hào)彩超測(cè)量完成。

2 結(jié) 果

2.13組治療前后血常規(guī)的比較 3組治療前的WBC、Hb、PLT和NEUT比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。經(jīng)過12個(gè)月的治療，沙利度胺組和手術(shù)組的WBC、Hb、PLT和NEUT較治療前顯著升高(P<0.05)；而對(duì)照組治療后的WBC、Hb、NEUT和PLT較治療前降低(P<0.05)。WBC方面，沙利度胺組和手術(shù)組治療后顯著高于治療前(P<0.01)；治療3、6、12個(gè)月后，手術(shù)組明顯高于沙利度胺組和對(duì)照組(P<0.01)。治療6、12個(gè)月后，沙利度胺組顯著高于對(duì)照組(P<0.01)。Hb方面，沙利度胺組和手術(shù)組治療3、6、12個(gè)月后顯著高于對(duì)照組(P<0.01)，而沙利度胺組和手術(shù)組兩組比較無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。PLT方面，手術(shù)組治療后3、6、12個(gè)月高于沙利度胺組和對(duì)照組(P<0.01)，而沙利度胺組治療12個(gè)月后高于對(duì)照組(P<0.05)。NEUT方面，手術(shù)組治療后顯著高于對(duì)照組(P<0.01)；同時(shí)，手術(shù)組治療后的3、6個(gè)月顯著高于沙利度胺組(P<0.01)，而在治療12個(gè)月后，兩組的NEUT比較無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，而沙利度胺組治療6、12個(gè)月后的NEUT高于對(duì)照組(P<0.05)，見表1。

表1 3組治療前后血常規(guī)的比較±s)

a：P<0.05，與手術(shù)組比較；b:P<0.05,與對(duì)照組比較；c:P<0.05,與治療前比較

2.23組治療前后脾臟大小的比較 3組治療前，手術(shù)組的脾臟大小顯著大于沙利度胺組和對(duì)照組(P<0.05)，而沙利度胺組和對(duì)照組兩組脾臟大小差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。經(jīng)過12個(gè)月治療，沙利度胺組脾臟大小較治療前顯著縮小(P<0.05)，對(duì)照組脾臟大小較治療前增大(P<0.05)，且沙利度胺組治療后的脾臟大小顯著低于對(duì)照組(P<0.05)，見表2。

表2 3組治療前后脾臟大小的比較±s，cm)

a:P<0.05,與手術(shù)組比較，b:P<0.05，與對(duì)照組比較；c:P<0.05與治療前比較；-：此項(xiàng)無數(shù)據(jù)

3 討 論

脾功能亢進(jìn)是血液系統(tǒng)常見的疾病，肝硬化和珠蛋白生成障礙性貧血是脾功能亢進(jìn)常見的病因[8]。脾功能亢進(jìn)常?？梢詫?dǎo)致血細(xì)胞減少，導(dǎo)致不良預(yù)后[9-11]。目前，脾功能亢進(jìn)缺乏特效的治療方案。內(nèi)科對(duì)癥治療往往短期改善患者的癥狀，但是長期效果不明顯。脾臟切除術(shù)和介入治療在一定程度上改善患者的預(yù)后[12- 13]，但是長期療效不確切[14]，且脾切除手術(shù)帶來的不良反應(yīng)不容忽視，如血栓栓塞、術(shù)后感染等。CAPPELLINI 等[15]報(bào)道，82例中間型珠蛋白生成障礙性貧血患者行脾切除術(shù)，在10年的隨訪期中有29% 發(fā)生了血栓事件。TAHER等[16]在關(guān)于8 860例伊朗和地中海地區(qū)的β-珠蛋白生成障礙性貧血患者回顧性問卷研究中發(fā)現(xiàn)，血栓栓塞總發(fā)病率為1.65%(146/8 860)。根據(jù)文獻(xiàn)報(bào)道，血液病(珠蛋白生成障礙性貧血)行脾切除者的爆發(fā)性感染發(fā)病率高達(dá)8.2%，病死率達(dá)5.1%[17]。

本研究結(jié)果發(fā)現(xiàn)，盡管治療前手術(shù)組患者脾臟較沙利度胺組和內(nèi)科治療組大(P<0.05)，但是術(shù)后手術(shù)組WBC改善程度明顯高于沙利度胺組和內(nèi)科治療組(P<0.01)，說明手術(shù)的療效優(yōu)于內(nèi)科治療和沙利度胺治療，但是由于術(shù)后3個(gè)月PLT顯著高于正常值(P<0.01)，可能存在血栓栓塞的風(fēng)險(xiǎn)[18]。對(duì)照組治療后WBC、Hb、NEUT和PLT均較前下降(P<0.05)，且脾臟較前明顯增大(P<0.05)，提示常規(guī)內(nèi)科保守治療的患者容易出現(xiàn)病情逐漸惡化。而沙利度胺組治療后的WBC、Hb、PLT和脾臟大小均較前顯著改善(P<0.05)，且顯著高于對(duì)照組(P<0.01)，提示沙利度胺組能有效逆轉(zhuǎn)脾功能亢進(jìn)并血細(xì)胞減少患者的脾臟大小及血像，效果較常規(guī)內(nèi)科保守治療好。

沙利度胺具有免疫調(diào)節(jié)、誘導(dǎo)免疫耐受[19]等作用。近年來，在免疫相關(guān)性PLT減少癥患者治療中發(fā)現(xiàn)沙利度胺可提高PLT,并讓部分患者脫離激素治療[20]。同時(shí)，沙利度胺具有降低血漿血管內(nèi)皮素水平及抗炎的作用[21-22]，且能有效改善骨髓造血微環(huán)境，減輕TNF-α的表達(dá)，而血清中TNF-α與貧血程度密切相關(guān)[18]，沙利度胺抑制其表達(dá)從而使得正常細(xì)胞得以增殖，改善外周血細(xì)胞減少癥狀[23-24]。

體外研究表明，沙利度胺可通過GATA-1途徑和氧化應(yīng)激途徑[25]誘導(dǎo)γ基因的重新開放，促進(jìn)血紅蛋白F(HbF)合成增加，減少α包涵體的形成，穩(wěn)定細(xì)胞，減輕溶血、改善貧血。臨床上也報(bào)道了長期使用沙利度胺可使重型或中間型β-珠蛋白生成障礙性貧血患者脫離輸血、維持Hb 80 g/L以上的成功案例[26-27]。本研究進(jìn)一步證實(shí)了沙利度胺對(duì)珠蛋白生成障礙性貧血療效可靠。

脾臟的腫大，可導(dǎo)致外周血細(xì)胞減少，同時(shí)，脾臟是血紅蛋白H(HbH)病患者紅細(xì)胞破壞的主要場(chǎng)所，因此脾切除術(shù)對(duì)HbH病患者的療效良好[28]。沙利度胺能減小原發(fā)性骨髓纖維化患者脾臟的大小，改善患者的WBC、Hb、PLT[29]。本研究中，對(duì)照組治療后脾臟較治療前增大且血象各系較治療前下降，而切脾治療或沙利度胺組治療后脾臟缺失或縮小，同時(shí)血象顯著改善，脾臟大小與血象指標(biāo)明顯相關(guān)，故推測(cè)沙利度胺改善血像其部分機(jī)制可能與脾臟回縮后對(duì)血細(xì)胞的破壞減少有關(guān)。

綜上所述，傳統(tǒng)內(nèi)科方法治療脾功能亢進(jìn)合并血細(xì)胞減少無法有效控制病情，患者各項(xiàng)指標(biāo)有逐漸發(fā)展惡化趨勢(shì)，而沙利度胺能有效改善血象，逆轉(zhuǎn)這一過程，且避免了手術(shù)治療繼發(fā)血栓栓塞、術(shù)后感染等風(fēng)險(xiǎn)。本研究因手術(shù)組選擇為患者主觀意愿決定，非隨機(jī)對(duì)照研究，治療前手術(shù)組與非手術(shù)組脾大基線存在不均衡，且病例數(shù)相對(duì)偏少，有待擴(kuò)大病例數(shù)進(jìn)一步觀察。