任婷婷 索麗霞 陳曉鷗 楊瑋 湯明明 李學慶

二甲雙胍是治療2型糖尿病患者(T2DM)的一線藥物,如果無禁忌證和不耐受, 二甲雙胍應一直保留在糖尿病治療方案中［1］。二甲雙胍主要不良反應是胃腸道反應, 多出現(xiàn)在治療的早期(絕大多數(shù)發(fā)生于前10周), 約15%的患者在服用二甲雙胍后可出現(xiàn)嚴重胃腸道反應, 其中最常見的是腹瀉, 部分患者因無法耐受胃腸道反應導致放棄二甲雙胍的治療［1,2］。近些年有文獻報道二甲雙胍可通過影響糖尿病患者腸道菌群降糖, 同時研究發(fā)現(xiàn)腸道菌群的改變可能與二甲雙胍腸道不耐受性相關［3-5］。因此, 本研究以首次服用二甲雙胍后腹瀉的2型糖尿病患者為觀察對象, 予黃連素及益生菌進行干預治療, 觀察患者腹瀉改善情況, 分析藥物干預對二甲雙胍腸道不耐受性的影響, 以及探討二甲雙胍不耐受與腸道菌群失調的相關性?，F(xiàn)報告如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取2015年1月～2017年12月于本院內分泌科住院期間首次服用二甲雙胍后出現(xiàn)腹瀉的80例2型糖尿病患者為觀察對象。所有患者均符合1999年WHO糖尿病診斷標準, 均簽署知情同意書。按照隨機數(shù)字表法將患者分為A組、B組、C組、D組, 各20例。其中A組、B組及C組均為治療組, D組為對照組。A組男9例, 女11例,年齡34～70歲, 病程1個月～5年。B組男12例, 女8例, 年齡 28～72歲, 病程1個月～4年。C組男12例, 女8例, 年齡33～76歲, 病程1個月～6年。D組男10例, 女10例, 年齡26～71歲, 病程1個月～5.5年。四組性別、年齡、病程、體質量指數(shù)(BMI)、FPG、糖化血紅蛋白(HbA1c)比較, 差異均無統(tǒng)計學意義(P＞0.05), 具有可比性。見表1。

表1 四組一般資料比較［n(%),, 中位數(shù)(四分位間距)］

表1 四組一般資料比較［n(%),, 中位數(shù)(四分位間距)］

注：四組比較, P＞0.05

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1.2 納入及排除標準 納入標準：年齡20～80歲；首次服用二甲雙胍后出現(xiàn)腹瀉癥狀(大便次數(shù)3～10次/d, 糞便性狀為稀糊便、黃色稀水或蛋花樣便, 或少量黏液便)。排除標準：糖尿病酮癥及酮癥酸中毒患者；糖尿病合并妊娠患者及患有妊娠期糖尿病的孕婦；嚴重肝、腎、腦、心、肺存在功能障礙患者；患有其他內分泌疾病的患者；過敏體質患者；證實為痢疾、惡性腫瘤、消化道疾病、感染等所致腹瀉患者；阿卡波糖等藥物引起的腹瀉患者。

1.3 治療方法 D組維持原降糖方案不變, 其中二甲雙胍緩釋片(南京億華藥業(yè)有限公司, 國藥準字H20040816, 規(guī)格：0.5 g/片)0.5 g/次, 2次/d, 嚴重腹瀉者可停藥退出。A組、B組、C組三組均維持原降糖方案, 在此基礎上, A組采用黃連素干預, 黃連素(瑞陽制藥有限公司, 國藥準字H37022589,規(guī)格：0.1 g/片)0.3 g/次, 3次/d。B組采用益生菌干預,酪酸梭菌活菌片(日本米雅利桑制藥株式會社, 注冊證號S20140080, 規(guī)格：每片含酪酸梭菌活菌數(shù)應不低于0.35×106CFU) 40 mg/次, 3次/d。C組采用黃連素聯(lián)合益生菌干預,用法用量同A組、B組。

1.4 觀察指標及療效評定標準 記錄每天大便的次數(shù)、性狀, 腹痛及腹部不適癥狀, 觀察四組患者干預3 d及1周后大便次數(shù)及性狀改變情況, 并隨訪停用干預藥物1個月后腹瀉情況, 以評價治療效果。療效評定標準：顯效：糞便形狀及次數(shù)恢復正常, 全身癥狀消失；有效：糞便形狀及次數(shù)明顯好轉, 全身癥狀明顯改善；無效：糞便形狀、次數(shù)及全身癥狀均無好轉甚至惡化?？傆行?(顯效+有效)/總例數(shù)×100%。比較四組干預前后血糖情況。

1.5 統(tǒng)計學方法 采用SPSS19.0統(tǒng)計學軟件進行統(tǒng)計分析。正態(tài)分布計量資料以均數(shù)±標準差()表示, 多組間比較采用單因素方差分析；非正態(tài)分布資料用中位數(shù)(四分位間距)表示, 采用非參數(shù)檢驗；計數(shù)資料以率(%)表示, 采用χ2檢驗、χ2校正檢驗或Fisher’s確切概率檢驗。P＜0.05表示差異具有統(tǒng)計學意義。

2 結果

2.1 不同治療周期臨床療效比較

2.1.1 干預3 d腹瀉療效比較 干預3 d, A組總有效率為85%、顯效率為45%, B組總有效率為 90%、顯效率為35%,C組總有效率為95%、顯效率為60%, D組總有效率為25%、顯效率為5%。A、B、C組總有效率及顯效率均高于D組,差異均有統(tǒng)計學意義(P＜0.05)。C組顯效率高于A組及B組,但差異無統(tǒng)計學意義(P＞0.05)。見表2。

2.1.2 干預1周腹瀉療效比較 干預1周, A組總有效率為85%、顯效率為75%, B 組總有效率為90%、顯效率為80%,C組總有效率為95%、顯效率為90%, D組總有效率30%、顯效率15%。A、B、C組總有效率及顯效率均高于D組, 差異均有統(tǒng)計學意義(P＜0.05)。A、B、C三組顯效率兩兩比較,差異均無統(tǒng)計學意義(P＞0.05)。見表2。

2.1.3 干預3 d及1周腹瀉療效比較 四組組內干預3 d及1周總有效率比較, 差異均無統(tǒng)計學意義(P＞0.05)。A組及D組組內干預3 d及1周顯效率比較, 差異均無統(tǒng)計學意義(P＞0.05)；B組及C組組內干預3 d及1周顯效率比較, 差異均有統(tǒng)計學意義(P＜0.05)。見表2。

表2 四組腹瀉療效比較［n(%)］

2.2 停用干預藥物1個月后隨訪結果 對A、B、C三組49例顯效患者進行停用干預藥物1個月后隨訪, 其中11例患者失訪, 余38例患者中2例患者再次發(fā)生腹瀉, 分別為采用黃連素藥物及聯(lián)合藥物治療者。

2.3 四組干預前后血糖比較 考慮HbA1c反映近3個月平均血糖水平, 故以FPG水平評估干預1周后血糖控制情況。干預1周后, 四組FPG水平均較本組干預前降低, 差異均有統(tǒng)計學意義(P＜0.05)；干預1周后四組間比較, 差異均無統(tǒng)計學意義(P＞0.05)。見表3。

表3 四組干預前后FPG水平比較(, mmol/L)

表3 四組干預前后FPG水平比較(, mmol/L)

注：與本組干預前比較, aP＜0.05

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2.4 不良反應 A、B、C三組60例患者治療期間均未見明顯不良反應, 治療前、治療中及治療后血常規(guī)、糞常規(guī)及肝腎功能檢查未見明顯異常。

3 討論

二甲雙胍是當前治療2型糖尿病應用最廣泛的藥物, 具有良好的單藥或聯(lián)合治療的療效和安全性證據(jù), 以及良好的衛(wèi)生經(jīng)濟學效益證據(jù)。除降糖作用外, 二甲雙胍還具有減輕體重、改善脂代謝紊亂、心血管保護及抗腫瘤等作用, 從而改善糖尿病患者的預后［1,6］。2型糖尿病患者除非存在禁忌證或無法耐受, 否則都應從一開始就使用二甲雙胍治療, 且聯(lián)合治療的方案中都應包括二甲雙胍, 這體現(xiàn)了該藥在糖尿病治療中的重要地位。二甲雙胍起效的最小劑量為500 mg/d,最佳有效劑量為2000 mg/d, 成人最大推薦劑量2550 mg/d, 其療效具有劑量依賴效應, 在患者可以耐受的情況下, 建議逐漸加量至最佳有效劑量(2000 mg/d)以使患者血糖達標并得到長期良好控制［1］, 但是有相當大比例的患者因為二甲雙胍相關的胃腸道不良事件(GI AEs)導致無法耐受二甲雙胍的最佳有效劑量。通常遇到GI AEs包括腹瀉、惡心、脹氣、消化不良、嘔吐和腹部不適, 其中腹瀉是最常見的, 甚至部分患者因出現(xiàn)腹瀉不能耐受導致放棄二甲雙胍的治療, 不僅影響降糖療效, 還延誤了二甲雙胍發(fā)揮諸多降糖外效應, 進一步影響2型糖尿病的預后［2,4,7］。

二甲雙胍相關胃腸道不耐受的機制目前并不清楚。有文獻報道可能與促進腸L細胞分泌胰高血糖素樣肽-1(GLP-1)、刺激腸道分泌血清素(5-HT)、膽汁鹽的吸收不良、葡萄糖代謝的變化、轉運蛋白有機陽離子轉運蛋白1(OCT1)等相關［8-11］。近些年腸道菌群是研究的熱點, 而二甲雙胍可以改變腸道菌群的群落構成比。Shin等［12］發(fā)現(xiàn)經(jīng)高脂飲食誘導的糖尿病小鼠存在腸道菌群改變, 如艾克曼菌屬(Akkermansiamuciniphila)下降, 在給予二甲雙胍降糖治療后,該菌豐度顯著增加, 直接灌胃給小鼠該細菌, 可改善高脂飲食誘導小鼠的糖耐量異常, 提示二甲雙胍的降糖作用與其升高Akkermansia muciniphila有關。二甲雙胍對菌群的影響在人群中亦有報道, Karlsson 等［13］的一項橫斷面研究中發(fā)現(xiàn)經(jīng)二甲雙胍治療的患者腸道微生物群不同于未經(jīng)該藥治療的患者。還有學者發(fā)現(xiàn), 除Akkermansia muciniphila豐度改變外,經(jīng)二甲雙胍治療的糖尿病患者其γ-變形菌(如大腸桿菌)和 厚壁菌門(Firmicutes)菌群水平均出現(xiàn)增加［14］。二甲雙胍不僅可以通過改變腸道菌群達到降糖水平, 其相關胃腸道不耐受性可能與腸道菌群的改變相關。Forslund 等［3］應用宏基因組研究發(fā)現(xiàn), 應用二甲雙胍的 2 型糖尿病患者菌屬大腸桿菌增加, 引起致病因子和氣體代謝基因增多, 提示二甲雙胍的胃腸道副作用可能與此有關。Burton等［15］則進行了一項小型開放交叉研究試驗, 該研究使用胃腸道微生態(tài)制劑或安慰劑聯(lián)合二甲雙胍治療二甲雙胍不耐受的2型糖尿病患者,發(fā)現(xiàn)用二甲雙胍聯(lián)合治療能有效地降低患者空腹血糖水平,并且胃腸道微生態(tài)制劑有助于改善二甲雙胍相關的胃腸道不耐受性, 進一步證明腸道菌群的改變可能與二甲雙胍胃腸道副作用相關。

目前針對改善二甲雙胍腸道不耐受性的臨床策略較少,并且缺乏足夠的臨床證據(jù)。雖然起始小劑量服用可能有助于預防與二甲雙胍相關的胃腸道反應, 但國內外研究發(fā)現(xiàn)二甲雙胍的劑量與GI AEs并無明顯關聯(lián)性, 并且可以出現(xiàn)在任何劑量下［16-18］。此外, 有文獻報道與二甲雙胍即釋片比較, 二甲雙胍緩釋劑可以減少患者的胃腸道反應［19］。對此也有不同的爭議, 國內研究發(fā)現(xiàn), 二甲雙胍緩釋片其導致腹瀉、上腹疼痛、惡心、消化不良的發(fā)生率與二甲雙胍普通片比較并無明顯差異［20］。而在本次研究中雖采用二甲雙胍緩釋片治療,但仍觀察到有較多患者發(fā)生腹瀉癥狀。并且, 對于無法耐受GI AEs并停用二甲雙胍的患者, 很難說服其再次服用二甲雙胍, 因此, 尋找有效、安全、且便于臨床推廣的干預手段尤為重要。

基于二甲雙胍腸道菌群改變對胃腸道不耐受性的影響,本研究以二甲雙胍所致腹瀉的2型糖尿病患者為觀察對象,給予黃連素及益生菌進行干預, 并評估療效, 旨在為改善二甲雙胍腸道不耐受性臨床策略提供進一步的臨床依據(jù)。本次研究采用酪酸梭菌活菌片, 主要成份酪酸梭狀芽孢桿菌, 為活菌制劑, 酪酸梭菌進入腸道, 可對各種腸道有害細菌(如霍亂弧菌、腸出血性大腸桿菌和痢疾志賀菌)的發(fā)育起到抑制作用, 減少其增殖和產(chǎn)生毒素。黃連素主要成分為小檗堿, 對大腸桿菌及痢疾桿菌引起的腸道感染有效, 且僅有微弱的抑菌作用, 故對腸道有益菌影響較小。在本次研究的結果中, 治療組能明顯改善二甲雙胍相關的腹瀉, 且治療總有效率均明顯高于對照組, 差異均有統(tǒng)計學意義(P＜0.05), 而不同干預藥物組間相互比較, 其腹瀉治療總有效率比較, 差異均無統(tǒng)計學意義(P＞0.05)。進一步對不同治療時間療效進行比較, 發(fā)現(xiàn)隨著治療時間延長, 黃連素組及對照組其顯效率改變并不明顯(而采用酪酸梭菌活菌片及聯(lián)合干預治療組腹瀉顯效率均較前提高, 差異有統(tǒng)計學意義(P＜0.05)。通過隨訪38例顯效患者, 在停用干預藥物1個月后, 僅有2例患者再次發(fā)生腹瀉, 具有良好的遠期療效。并且治療期間, 治療組60例患者均未見明顯不良反應, 血糖控制良好, 臨床應用安全。

綜上所述, 二甲雙胍導致的胃腸道不良反應較為常見,且可能與腸道菌群相關, 而目前臨床干預策略較少, 導致許多患者因無法耐受不良反應放棄二甲雙胍的治療。本次研究結果提示黃連素及益生菌酪酸梭菌活菌片均可以改善二甲雙胍相關腹瀉, 遠期療效好, 且安全性高, 應用未見明顯不良反應, 值得在臨床上予以推廣。