劉 安，張建斌

非肌層浸潤(rùn)性膀胱癌(NMIBC)又稱表淺性膀胱癌，目前主要手術(shù)方式是經(jīng)尿道膀胱腫瘤電切術(shù)(TURBT)，但術(shù)后有較高的復(fù)發(fā)率，手術(shù)后12個(gè)月內(nèi)有10%～70%的患者會(huì)復(fù)發(fā)，術(shù)后5年內(nèi)有24%～84%的患者會(huì)復(fù)發(fā)[1]。有研究提示，規(guī)律的術(shù)后膀胱灌注化療可降低經(jīng)尿道膀胱腫瘤電切術(shù)術(shù)后復(fù)發(fā)率，而吉西他濱可選擇性作用于膀胱癌細(xì)胞，有著彌散速度快、攝取迅速等特點(diǎn)，故于吡柔比星一同作為當(dāng)前預(yù)防膀胱癌術(shù)后復(fù)發(fā)的理想藥物[2]。但關(guān)于NMIBC術(shù)后膀胱灌注化療治療時(shí)機(jī)的研究國(guó)內(nèi)鮮有報(bào)道。因此，本研究選取病理檢查確診為NMIBC且行TURBT治療的患者進(jìn)行研究，旨在分析不同時(shí)機(jī)灌注吉西他濱對(duì)NMIBC術(shù)后預(yù)后的影響?，F(xiàn)報(bào)告如下。

1 資料與方法

1.1臨床資料 選取2014年3月—2016年4月延安市人民醫(yī)院收治的接受TURBT治療的NMIBC 124例。①納入標(biāo)準(zhǔn)：所選患者均經(jīng)病理學(xué)檢查確診為NMIBC，無(wú)淋巴結(jié)及遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移；患者及家屬均簽署有關(guān)知情同意書(shū)，并獲得本院倫理委員會(huì)的批準(zhǔn)。②排除標(biāo)準(zhǔn)：合并其他惡性腫瘤或既往存在惡性腫瘤、血液及免疫系統(tǒng)疾病者；意識(shí)、精神障礙者；心肝肺等器官功能嚴(yán)重異常；灌注過(guò)程中出現(xiàn)嚴(yán)重的化學(xué)性膀胱炎，膀胱刺激癥狀不能耐受，血尿加重，不適宜繼續(xù)接受灌注者；妊娠或哺乳期婦女；對(duì)本次治療藥物存在過(guò)敏反應(yīng)及藥物禁忌證者。按治療方式分為觀察組與對(duì)照組，每組62例。觀察組男41例，女21例，年齡43～78(66.09±7.36)歲；腫瘤直徑：<30 mm 44例，>30 mm 18例；腫瘤個(gè)數(shù)：?jiǎn)伟l(fā)48例，多發(fā)14例；NMIBC危險(xiǎn)度：低危31例，中危16例，高危15例。對(duì)照組男42例，女20例，年齡42～76(66.26±7.27)歲；腫瘤直徑：<30 mm 45例，>30mm 17例；腫瘤個(gè)數(shù)：?jiǎn)伟l(fā)47例，多發(fā)15例；NMIBC危險(xiǎn)度：低危32例，中危17例，高危13例。2組年齡、性別、腫瘤直徑、腫瘤個(gè)數(shù)及腫瘤危險(xiǎn)度比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，具有可比性。

1.2治療方法 所有患者均在TURBT術(shù)后開(kāi)始接受吉西他濱(山東羅欣藥業(yè)集團(tuán)股份有限公司，批準(zhǔn)文號(hào)：國(guó)藥準(zhǔn)字H20123341，規(guī)格：0.2 g)膀胱灌注治療。觀察組在TURBT術(shù)畢即刻，待膀胱沖洗液色清后，將吉西他濱1000 mg從導(dǎo)尿管中注入膀胱，對(duì)照組術(shù)后1周開(kāi)始將吉西他濱1000 mg從導(dǎo)尿管中注入膀胱。灌注前讓患者排盡尿液，取平臥位，常規(guī)會(huì)陰部消毒鋪巾后，將導(dǎo)尿管涂抹石蠟油后經(jīng)尿道置入膀胱內(nèi)，后經(jīng)導(dǎo)尿管膀胱灌注，囑患者改變體位(左右側(cè)臥位、俯臥位、仰臥位)，保證藥液均勻分布于膀胱各處黏膜，膀胱內(nèi)存留1 h。治療分為2個(gè)階段，分別為強(qiáng)化誘導(dǎo)和維持治療。強(qiáng)化誘導(dǎo)：1周1次，連續(xù)治療8周；維持治療：1個(gè)月1次，連續(xù)治療10個(gè)月，2個(gè)階段共治療12個(gè)月。

1.3觀察指標(biāo)

1.3.1術(shù)后復(fù)發(fā)情況：所選患者于術(shù)后每3個(gè)月進(jìn)行1次膀胱鏡的復(fù)查，隨訪2年。若患者在膀胱鏡檢查中發(fā)現(xiàn)有可疑病變，即可行病理活檢以明確有無(wú)腫瘤復(fù)發(fā)，操作者對(duì)復(fù)發(fā)例數(shù)進(jìn)行統(tǒng)計(jì)記錄，并計(jì)算復(fù)發(fā)率。

1.3.2不良反應(yīng)發(fā)生情況：觀察患者在膀胱灌注后有無(wú)尿頻、尿急、尿痛、血尿、發(fā)熱等不良反應(yīng)情況。在患者出院后，可通過(guò)門診復(fù)查及電話隨訪進(jìn)行調(diào)查，統(tǒng)計(jì)不良反應(yīng)發(fā)生情況。

1.3.3滿意度：采用本院自行設(shè)計(jì)的滿意度調(diào)查表對(duì)所選患者進(jìn)行問(wèn)卷調(diào)查，該量表主要包括治療效果、服務(wù)態(tài)度、技術(shù)水平、疾病知識(shí)教育、治療指導(dǎo)5個(gè)項(xiàng)目，總分為100分，評(píng)價(jià)等級(jí)分為非常滿意、滿意、不滿意3個(gè)等級(jí)，其中>90分為非常滿意，70～90分為滿意，<70分為不滿意，滿意度=(非常滿意+滿意)/總例數(shù)×100%。

2 結(jié)果

2.1術(shù)后隨訪情況 觀察組術(shù)后隨訪時(shí)間為(13.63±4.27)月，對(duì)照組為(13.72±4.21)月。治療后，2組術(shù)后6個(gè)月復(fù)發(fā)率比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。觀察組術(shù)后1、2年復(fù)發(fā)率低于對(duì)照組(P<0.05)。見(jiàn)表1。

表1 2組非肌層浸潤(rùn)性膀胱癌術(shù)后復(fù)發(fā)率比較[例(%)]

注：觀察組術(shù)后即刻膀胱灌注吉西他濱，對(duì)照組術(shù)后1周膀胱灌注吉西他濱；與對(duì)照組比較，aP<0.05

2.2不良反應(yīng)發(fā)生情況 觀察組化療后血尿發(fā)生率高于對(duì)照組(P<0.01)；2組尿頻、尿急、尿痛和胃腸道反應(yīng)、發(fā)熱的發(fā)生率比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。見(jiàn)表2。2組不良反應(yīng)發(fā)生情況均較輕微，經(jīng)對(duì)癥治療或用藥時(shí)間延長(zhǎng)后，均得到有效緩解。

表2 2組非肌層浸潤(rùn)性膀胱癌治療后不良反應(yīng)發(fā)生情況[例(%)]

注：觀察組術(shù)后即刻膀胱灌注吉西他濱，對(duì)照組術(shù)后1周膀胱灌注吉西他濱；與對(duì)照組比較，bP<0.01

2.3患者滿意度 觀察組治療后患者滿意度高于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。見(jiàn)表3。

表3 2組非肌層浸潤(rùn)性膀胱癌治療后患者滿意度比較情況[例(%)]

注：觀察組術(shù)后即刻膀胱灌注吉西他濱，對(duì)照組術(shù)后1周膀胱灌注吉西他濱；與對(duì)照組比較，aP<0.05

3 討論

在我國(guó)，膀胱腫瘤的發(fā)病率居于泌尿系腫瘤的首位，發(fā)生率占全身惡性腫瘤的0.032%。NMIBC是一類腫瘤侵犯黏膜和(或)黏膜下層，在上皮內(nèi)未浸潤(rùn)性生長(zhǎng)，未形成浸潤(rùn)性癌或內(nèi)翻性乳頭狀瘤的膀胱癌[3-5]。有研究報(bào)道稱，NMIBC在膀胱癌中約占初發(fā)膀胱腫瘤的70%，包括膀胱癌Ta期、T1期及Tis期，所占比例分別為70%、20%、10%[6]。目前NMIBC的治療方式大多數(shù)是采用手術(shù)治療，TURBT是其首選術(shù)式，但術(shù)后極易復(fù)發(fā)[7-8]。有研究報(bào)道，NMIBC患者TURBT術(shù)后復(fù)發(fā)可能與腫瘤種植、原發(fā)腫瘤切除不完全以及新發(fā)腫瘤有關(guān)，且在復(fù)發(fā)的過(guò)程中，16%～25%的患者會(huì)伴有腫瘤惡性程度增加或浸潤(rùn)性發(fā)展[9]。雖然NMIBC患者TURBT術(shù)后容易復(fù)發(fā)，但是聯(lián)合膀胱灌注治療，是目前被醫(yī)學(xué)界認(rèn)可的NMIBC患者TURBT術(shù)后治療的新方向[10]。有研究證明，相對(duì)單純采用TURBT術(shù)治療NMIBC患者而言，TURBT術(shù)后聯(lián)合膀胱灌注治療可以降低術(shù)后復(fù)發(fā)率，但仍有約30%的患者會(huì)出現(xiàn)復(fù)發(fā)[11]。

目前的化療藥物灌注和免疫灌注是灌注治療的主要方式，其中膀胱灌注免疫治療的常用藥物是卡介苗，是由牛型結(jié)核桿菌的減毒株制備而成[12]。經(jīng)過(guò)30余年的研究發(fā)現(xiàn)，卡介苗是目前臨床灌注治療高危NMIBC最有效的藥物，不僅能夠預(yù)防腫瘤的復(fù)發(fā)，還能抑制腫瘤的進(jìn)展，但NMIBC患者在使用卡介苗進(jìn)行灌注治療時(shí)，需要保證患者機(jī)體免疫系統(tǒng)正常，才能使臨床療效達(dá)到最理想的效果，否則不僅會(huì)急劇降低患者的臨床療效，還會(huì)造成不良反應(yīng)的明顯增加，如尿頻、尿急、尿痛等膀胱刺激癥狀[13-15]。

為了取得最佳的灌注治療效果，臨床需要采用一種既能降低NMIBC術(shù)后復(fù)發(fā)率，又能降低不良反應(yīng)發(fā)生率的膀胱灌注藥物。吉西他濱是一種新型嘧啶類抗代謝抗腫瘤藥物，具有抗腫瘤譜廣、作用機(jī)制獨(dú)特、抗腫瘤活性強(qiáng)等特點(diǎn)，最早應(yīng)用于治療肺癌和胰腺癌[16]。近年來(lái)被大量單藥或與順鉑聯(lián)合應(yīng)用于晚期膀胱癌的靜脈化療，并取得了較好療效，已成為晚期膀胱癌化療的一線藥物[17-18]。近期有臨床研究報(bào)道，將吉西他濱用作卡介苗治療失敗的高危膀胱癌術(shù)后膀胱局部灌洗的治療藥物，亦能有效降低腫瘤復(fù)發(fā)率，且不良反應(yīng)發(fā)生率低[19]。但目前關(guān)于不同灌注時(shí)機(jī)對(duì)NMIBC術(shù)后復(fù)發(fā)率影響的研究較少。

本研究結(jié)果顯示，治療后，2組術(shù)后6個(gè)月的復(fù)發(fā)率比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，而術(shù)后1、2年觀察組復(fù)發(fā)率低于對(duì)照組，且觀察組患者滿意度高于對(duì)照組。提示兩種灌注方式的近期療效相似，但即刻灌注治療的遠(yuǎn)期療效明顯優(yōu)于術(shù)后1周灌注治療，可以有效提高患者治療滿意度。分析其原因可能是由于術(shù)后即刻灌注可以在第一時(shí)間殺死術(shù)中殘余腫瘤細(xì)胞，對(duì)NMIBC術(shù)后的第一個(gè)復(fù)發(fā)高峰可以進(jìn)行有效預(yù)防。膀胱化療不僅可以有效抑制腫瘤細(xì)胞生長(zhǎng)，同時(shí)也存在一定的毒副作用。本研究中，2組尿頻、尿急、尿痛和胃腸道反應(yīng)、發(fā)熱發(fā)生率比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，觀察組血尿發(fā)生率高于對(duì)照組。分析其原因可能是因?yàn)樾g(shù)后即刻灌注治療可引起患者術(shù)后創(chuàng)面延期愈合等不良反應(yīng)，從而增加血尿的發(fā)生率，因此對(duì)于NMIBC患者行TURBT術(shù)治療過(guò)程中有出現(xiàn)膀胱穿孔等嚴(yán)重并發(fā)癥者，應(yīng)避免術(shù)后即刻行灌注治療。