陳創(chuàng)，王秀改，劉振昌

肺癌指源于支氣管黏膜、腺體及肺泡上皮的惡性腫瘤，目前肺癌病死率增長(zhǎng)速度已位居全球首位，嚴(yán)重威脅患者生命安全［1］。根據(jù)病理類型，肺癌可分為小細(xì)胞肺癌和非小細(xì)胞肺癌（non-small cell lung cancer，NSCLC）兩大類，其中NSCLC約占80.0%。流行病學(xué)數(shù)據(jù)顯示，約70%的NSCLC患者確診時(shí)已處于晚期，手術(shù)治療難度大，病死率高，多需采用以化療為主的綜合治療方案以緩解臨床癥狀、提高生活質(zhì)量、延長(zhǎng)生存期等［2-4］。美國國立綜合癌癥網(wǎng)絡(luò)（NCCN）指南推薦鉑類藥物聯(lián)合紫杉醇、吉西他濱等作為NSCLC標(biāo)準(zhǔn)一線治療方案，但化療藥物?！皵澄也环帧?，在殺滅腫瘤細(xì)胞的同時(shí)也會(huì)造成正常細(xì)胞損傷，繼而導(dǎo)致機(jī)體免疫力降低、骨髓造血功能損傷，引發(fā)白細(xì)胞計(jì)數(shù)及血小板計(jì)數(shù)降低、胃腸道反應(yīng)、肝腎毒性等，最終造成患者對(duì)化療耐受性降低，生活質(zhì)量下降［5］。近年多項(xiàng)研究表明，中藥治療對(duì)NSCLC患者化療方案具有一定增效減毒作用［6］。本研究旨在探討益肺解毒湯對(duì)晚期NSCLC患者TP化療方案的增效減毒作用，現(xiàn)報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 納入與排除標(biāo)準(zhǔn) 納入標(biāo)準(zhǔn)：（1）年齡18～70歲；（2）預(yù)計(jì)生存期＞3個(gè)月，卡氏（KPS）評(píng)分＞60分；（3）有可測(cè)量的病灶。排除標(biāo)準(zhǔn)：（1）合并心腦血管疾病、肝腎功能不全及造血功能障礙者；（2）伴有精神疾病者；（3）有放化療史者；（4）合并其他惡性腫瘤或嚴(yán)重感染者；（5）對(duì)本研究所用藥物過敏者及妊娠期、哺乳期婦女。

1.2 一般資料 選取2014年10月—2015年10月阜陽市太和縣中醫(yī)院收治的晚期NSCLC患者90例，均符合《中國原發(fā)性肺癌診療規(guī)范（2015年版）》［7］中的NSCLC診斷標(biāo)準(zhǔn)，并經(jīng)影像學(xué)、組織病理學(xué)檢查確診，臨床分期為ⅢB或Ⅳ期，同時(shí)符合《惡性腫瘤中醫(yī)診療指南》［8］中NSCLC氣陰兩虛證辨證分型標(biāo)準(zhǔn)：主癥包括咳嗽、痰少、痰中帶血、氣短喘促，次癥包括疲勞乏力、盜汗、舌淡紅、苔薄、脈細(xì)弱。采用隨機(jī)數(shù)字表法將所有患者分為對(duì)照組與觀察組，每組45例。兩組患者性別、年齡、體質(zhì)量、病理類型及臨床分期比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05，見表1），具有可比性。本研究經(jīng)阜陽市太和縣中醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)審核批準(zhǔn)，所有患者自愿參與本研究并簽署知情同意書。

表1 兩組患者一般資料比較Table 1 Comparison of general information between the two groups

1.3 治療方法 對(duì)照組患者采用TP方案（紫杉醇類+鉑類）進(jìn)行化療：開始化療前1周口服維生素B12100 μg/d，連續(xù)服用3 d，同時(shí)口服葉酸1.2 mg/d至化療結(jié)束后21 d；紫杉醇（海南卓泰制藥有限公司生產(chǎn)，國藥準(zhǔn)字H20057065）150 mg/m2靜脈注射，2 d后順鉑（齊魯制藥有限公司生產(chǎn)，國藥準(zhǔn)字H37021358）30 mg/m2靜脈注射，配合常規(guī)利尿、止吐、水化等治療。觀察組患者在對(duì)照組基礎(chǔ)上加用益肺解毒湯治療，方藥組成：（生）黃芪、白花蛇舌草各30 g，黨參、（生）薏苡仁、茯苓各20 g，北沙參、麥冬、百合各15 g，黃精、蜂房、（炙）甘草各10 g；水煎取汁200 ml，分早晚兩次服用，1劑/d至化療結(jié)束。21 d為1個(gè)化療周期，兩組患者共治療4個(gè)化療周期。

1.4 觀察指標(biāo)

1.4.1 臨床療效 分別于治療前后行胸部螺旋CT檢查，觀察兩組患者腫瘤病灶變化以評(píng)價(jià)臨床療效：治療后病灶消失或病灶周圍完全壞死，CT檢查未見強(qiáng)化灶和新生血管為完全緩解（CR）；治療后腫瘤病灶壞死51%～99%為部分緩解（PR）；治療后腫瘤病灶壞死≤50%為穩(wěn)定（SD）；治療后CT檢查發(fā)現(xiàn)新的腫瘤病灶或腫瘤體積增大為進(jìn)展（PD）。

1.4.2 免疫功能指標(biāo)及血清轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子α（TGF-α）、轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子β1（TGF-β1）、血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子（VEGF）水平 分別于治療前后采集兩組患者清晨空腹外周靜脈血5 ml，3 000 r/min離心5 min（離心半徑15 cm），置于-70 ℃環(huán)境下保存待測(cè)，采用Facs Calibur型流式細(xì)胞儀（美國BD公司生產(chǎn)）測(cè)定CD3+細(xì)胞分?jǐn)?shù)、CD4+細(xì)胞分?jǐn)?shù)、CD8+細(xì)胞分?jǐn)?shù)，并計(jì)算CD4+/CD8+細(xì)胞比值；采用酶聯(lián)免疫吸附試驗(yàn)（ELISA）檢測(cè)血清TGF-α、TGF-β1、VEGF水平。

1.4.3 生活質(zhì)量 采用KPS評(píng)分、生活質(zhì)量核心30問卷調(diào)查表（QLQ-C30）評(píng)分評(píng)價(jià)兩組患者治療前后生活質(zhì)量，其中KPS評(píng)分包括患者能否正常活動(dòng)、病情及生活自理能力等，滿分100分，評(píng)分越高表明生活質(zhì)量越好；QLQ-C30評(píng)分包括身體功能、角色功能、情緒功能、認(rèn)知功能、社會(huì)功能、總體健康6個(gè)維度，滿分100分，評(píng)分越高表明生活質(zhì)量越好。1.4.4 生存情況 兩組患者均于治療結(jié)束后采用電話及門診復(fù)查等方式進(jìn)行隨訪，至少隨訪2年，計(jì)算兩組患者隨訪6個(gè)月、1年及2年生存率。

1.4.5 毒副作用發(fā)生情況 參照《國際腫瘤化療藥物不良反應(yīng)評(píng)價(jià)系統(tǒng)-通用不良反應(yīng)術(shù)語標(biāo)準(zhǔn)4.0版》［9］，記錄兩組患者治療期間毒副作用發(fā)生情況，包括白細(xì)胞計(jì)數(shù)降低、血小板計(jì)數(shù)降低、血紅蛋白降低、肝功能損傷、胃腸道反應(yīng)、周圍神經(jīng)損傷等。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 采用SPSS 19.0統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)分析，計(jì)量資料以（x ±s）表示，組間比較采用兩獨(dú)立樣本t檢驗(yàn)，組內(nèi)比較采用配對(duì)t檢驗(yàn)；計(jì)數(shù)資料以相對(duì)數(shù)表示，采用χ2檢驗(yàn)；等級(jí)資料分析采用秩和檢驗(yàn)。以P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 臨床療效 觀察組患者臨床療效優(yōu)于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（u=4.620，P＜0.05，見表2）。

表2 兩組患者臨床療效比較（例）Table 2 Comparison of clinical effect between the two groups

2.2 免疫功能指標(biāo) 治療前兩組患者CD+細(xì)胞分?jǐn)?shù)、CD+34細(xì)胞分?jǐn)?shù)、CD8+細(xì)胞分?jǐn)?shù)、CD4+/CD8+細(xì)胞比值比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）；治療后觀察組患者CD3+細(xì)胞分?jǐn)?shù)、CD4+細(xì)胞分?jǐn)?shù)、CD4+/CD8+細(xì)胞比值高于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），而兩組患者CD8+細(xì)胞分?jǐn)?shù)比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05，見表3）。

2.3 血清TGF-α、TGF-β1、VEGF水平 治療前兩組患者血清TGF-α、TGF-β1、VEGF水平比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）；治療后觀察組患者血清TGF-α、TGF-β1、VEGF水平低于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05，見表4）。

表3 兩組患者治療前后免疫功能指標(biāo)比較（±s）Table 3 Comparison of index of immunologic function between the two groups before and after treatment

表3 兩組患者治療前后免疫功能指標(biāo)比較（±s）Table 3 Comparison of index of immunologic function between the two groups before and after treatment

注：與治療前比較，aP＜0.05

+細(xì)胞分?jǐn)?shù)（%） CD4+細(xì)胞分?jǐn)?shù)（%） CD8組別 例數(shù) CD3+細(xì)胞分?jǐn)?shù)（%） CD4+/CD8+細(xì)胞比值治療前 治療后 治療前 治療后 治療前 治療后 治療前 治療后對(duì)照組 45 58.69±4.78 55.95±5.42 31.39±2.35 29.13±4.74 26.37±4.81 26.42±2.94 1.24±0.23 1.12±0.28觀察組 45 58.23±4.38 63.34±6.03a 31.14±2.71 35.41±3.98a 26.12±3.15 26.35±3.24 1.21±0.25 1.58±0.32a t值 0.476 6.114 0.468 6.806 0.292 0.107 0.592 7.257 P值 0.635 ＜0.001 0.641 ＜0.001 0.771 0.915 0.555 ＜0.001

2.4 KPS評(píng)分、QLQ-C30評(píng)分 治療前兩組患者KPS評(píng)分、QLQ-C30評(píng)分比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）；治療后觀察組患者KPS評(píng)分、QLQ-C30評(píng)分高于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05，見表5）。

表5 兩組患者治療前后KPS評(píng)分、QLQ-C30評(píng)分比較（±s，分）Table 5 Comparison of KPS score and QLQ-C30 score between the two groups before and after treatment

表5 兩組患者治療前后KPS評(píng)分、QLQ-C30評(píng)分比較（±s，分）Table 5 Comparison of KPS score and QLQ-C30 score between the two groups before and after treatment

注：KPS=卡氏，QLQ-C30=生活質(zhì)量核心30問卷調(diào)查表

組別 例數(shù)KPS評(píng)分 QLQ-C30評(píng)分治療前 治療后 治療前 治療后對(duì)照組 45 70.96±7.41 73.38±8.11 38.55±4.24 44.98±3.88觀察組 45 71.44±6.81 79.14±3.21 38.72±5.11 51.81±6.33 t值 0.320 4.430 0.172 6.171 P值 0.750 ＜0.001 0.864 ＜0.001

2.5 生存率 兩組患者隨訪6個(gè)月生存率比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）；隨訪1年及2年觀察組患者生存率高于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05，見表6）。

表6 兩組患者隨訪6個(gè)月、1年及2年生存率比較〔n（%）〕Table 6 Comparison of survival rate between the two groups 6 months，1 year and 2 years after follow-up

2.6 毒副作用發(fā)生情況 治療期間觀察組患者白細(xì)胞計(jì)數(shù)降低、血小板計(jì)數(shù)降低、血紅蛋白降低、肝功能損傷、胃腸道反應(yīng)、周圍神經(jīng)損傷發(fā)生率低于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05，見表7）。

3 討論

中醫(yī)學(xué)理論認(rèn)為，肺癌屬“胸痛”“痞癖”“肺積”“癥瘕”等范疇，與陰陽失調(diào)、正氣虛弱、邪毒侵入肺絡(luò)導(dǎo)致肺臟失調(diào)、肺部淤積日久形成腫塊密切相關(guān)，因此邪毒蘊(yùn)肺、濁瘀凝聚是肺癌的主要病機(jī)［10-11］。肺癌患者辨證分型以氣陰兩虛型為主，加之手術(shù)、化療等進(jìn)一步加重氣津損傷，因此肺癌的主要治則為益肺氣、養(yǎng)肺陰。益肺解毒湯方中（生）黃芪性味甘、微溫，歸脾、肺經(jīng)，為補(bǔ)氣之良藥，具有補(bǔ)氣固表、利尿托毒功效，據(jù)《本草綱目》中記載“耆，長(zhǎng)也。黃耆色黃，為補(bǔ)藥之長(zhǎng)”；白花蛇舌草味甘苦寒，具有清熱解毒、消癰散結(jié)功效，現(xiàn)代藥理學(xué)研究表明，白花蛇舌草可增強(qiáng)機(jī)體免疫力及抗癌能力；黨參具有補(bǔ)中益氣、和胃生津功效；（生）薏苡仁具有健脾補(bǔ)肺、清熱利濕功效；茯苓具有利水滲濕、健脾寧心功效；北沙參具有養(yǎng)陰清肺、益胃生津功效，據(jù)《本草綱目》中記載，北沙參可“清肺火，治久咳肺痿”；麥冬具有潤肺清心、化痰生津功效，現(xiàn)代藥理學(xué)研究表明，麥冬具有抗疲勞、清除自由基、提高細(xì)胞免疫功能及抗癌等作用；百合具有養(yǎng)陰潤肺、清心安神功效；黃精具有壯筋骨、益精髓、補(bǔ)精氣功效；蜂房具有祛風(fēng)止痛、溫腎助陽功效；（炙）甘草性中和，能補(bǔ)脾益氣、清熱解毒并調(diào)和諸藥。因此，益肺解毒湯具有益氣養(yǎng)陰、清熱解毒功效。

表7 兩組患者治療期間毒副作用發(fā)生情況〔n（%）〕Table 7 Incidence of toxic and side effects in the two groups during treatment

近年研究表明，惡性腫瘤的發(fā)生發(fā)展與機(jī)體免疫功能密切相關(guān)，晚期肺癌患者CD3+細(xì)胞分?jǐn)?shù)、CD4+細(xì)胞分?jǐn)?shù)明顯降低［12］，而化療雖可在一定程度上減輕腫瘤負(fù)荷、改善腫瘤所致免疫抑制，但也可導(dǎo)致骨髓抑制、影響機(jī)體免疫功能。本研究結(jié)果顯示，觀察組患者臨床療效優(yōu)于對(duì)照組，治療后CD3+細(xì)胞分?jǐn)?shù)、CD4+細(xì)胞分?jǐn)?shù)及CD4+/CD8+細(xì)胞比值高于對(duì)照組，表明益肺解毒湯對(duì)晚期NSCLC患者TP化療方案有一定“增效”作用，可有效改善患者臨床療效、免疫功能。

自1971年JUDAH FOLKMAN首次提出腫瘤血管生成理論后，后續(xù)多項(xiàng)研究證實(shí)血管生長(zhǎng)因子和調(diào)節(jié)因子參與腫瘤血管的生成，并與腫瘤細(xì)胞的增殖、分化、凋亡及免疫功能調(diào)節(jié)密切相關(guān)［13］。腫瘤生長(zhǎng)初期缺乏新生血管，腫瘤細(xì)胞增殖與凋亡速度相當(dāng)，腫瘤處于休眠狀態(tài)；當(dāng)新生血管生成后，腫瘤組織內(nèi)血液供應(yīng)及代謝加快，腫瘤生長(zhǎng)抑制作用解除，侵襲力及轉(zhuǎn)移能力明顯增強(qiáng)［14］。TGF-α可激活絡(luò)氨酸激酶并促進(jìn)DNA合成，繼而誘導(dǎo)細(xì)胞癌變；TGF-β1可促進(jìn)腫瘤血管生成并抑制免疫細(xì)胞合成，導(dǎo)致腫瘤細(xì)胞迅速生長(zhǎng)；腫瘤細(xì)胞可分泌大量VEGF并直接作用于血管內(nèi)皮細(xì)胞，誘導(dǎo)腫瘤血管新生，因此血清TGF-α、TGF-β1、VEGF水平可反映腫瘤生長(zhǎng)及轉(zhuǎn)移情況［15］。本研究結(jié)果顯示，治療后觀察組患者血清TGF-α、TGF-β1、VEGF水平低于對(duì)照組，表明益肺解毒湯可抑制采用TP化療方案治療的晚期NSCLC患者腫瘤生長(zhǎng)及轉(zhuǎn)移。本研究結(jié)果還顯示，治療后觀察組患者KPS評(píng)分、QLQ-C30評(píng)分高于對(duì)照組，隨訪1年及2年生存率高于對(duì)照組，且治療期間觀察組患者白細(xì)胞計(jì)數(shù)降低、血小板計(jì)數(shù)降低、血紅蛋白降低、肝功能損傷、胃腸道反應(yīng)、周圍神經(jīng)損傷發(fā)生率低于對(duì)照組，表明益肺解毒湯對(duì)晚期NSCLC患者TP化療方案有一定“減毒”作用，可有效提高患者生活質(zhì)量和近期生存率，有利于減少毒副作用的發(fā)生。

表4 兩組患者治療前后血清TGF-α、TGF-β1、VEGF水平比較（±s，mg/L）Table 4 Comparison of serum levels of TGF-α，TGF-β1 and VEGF between the two groups before and after treatment

表4 兩組患者治療前后血清TGF-α、TGF-β1、VEGF水平比較（±s，mg/L）Table 4 Comparison of serum levels of TGF-α，TGF-β1 and VEGF between the two groups before and after treatment

注：TGF-α=轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子α，TGF-β1=轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子β1，VEGF=血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子；與治療前比較，aP＜0.05

組別 例數(shù) TGF-α TGF-β1 VEGF治療前 治療后 治療前 治療后 治療前 治療后對(duì)照組 45 26.21±4.94 20.37±4.85a 13.51±2.35 10.62±2.87a 251.44±29.46 205.56±21.72a觀察組 45 26.42±5.23 15.24±3.74a 13.75±2.18 8.71±1.45a 249.81±23.33 182.27±19.33a t值 0.196 5.619 0.502 3.985 0.291 5.373 P 值 0.845 ＜0.001 0.617 ＜0.001 0.772 ＜0.001

綜上所述，益肺解毒湯對(duì)晚期NSCLC患者TP化療方案有一定增效減毒作用，可有效改善患者臨床療效、免疫功能，抑制腫瘤生長(zhǎng)及轉(zhuǎn)移，提高患者生活質(zhì)量和近期生存率，有利于減少毒副作用的發(fā)生，值得臨床推廣應(yīng)用。