王毅，王洪敏，高艷鋒，劉世偉，李偉

慢性阻塞性肺疾病（COPD）并肺動脈高壓（PAH）患者致殘率、病死率均較高［1］。目前，臨床主要依據(jù)右心漂浮導(dǎo)管檢測和多普勒超聲心動圖檢查結(jié)果診斷PAH，其中右心漂浮導(dǎo)管檢測結(jié)果是臨床診斷PAH的“金標(biāo)準(zhǔn)”［2］，但其屬有創(chuàng)檢查；超聲心動圖可有效估測肺動脈壓力，但受主觀因素影響較大、準(zhǔn)確性較差。因此，臨床仍需積極尋找客觀、實(shí)用的指標(biāo)以早期判斷COPD患者PAH的發(fā)生。既往研究表明，COPD并PAH患者血清C反應(yīng)蛋白（CRP）、白介素6（IL-6）、同型半胱氨酸（Hcy）、B型腦鈉肽（BNP）水平明顯升高，但易受炎性反應(yīng)等的影響，特異性較差［1］。近年研究發(fā)現(xiàn)，PAH患者血清非對稱二甲基精氨酸（ADMA）水平明顯升高，且不同類型PAH患者血清ADMA水平存在差異［3］。本研究旨在探討血清ADMA水平與COPD患者PAH的關(guān)系，以期早期發(fā)現(xiàn)COPD患者PAH的發(fā)生，改善COPD并PAH患者預(yù)后。

1 對象與方法

1.1 研究對象 選取2015年8月—2017年1月邢臺市第一醫(yī)院收治的COPD患者100例，其中單純COPD患者52例作為COPD組，COPD并PAH患者48例作為COPD-PAH組。COPD的診斷符合慢性阻塞性肺疾病全球倡議中的COPD診斷標(biāo)準(zhǔn)［4］：第1秒用力呼氣容積占預(yù)計(jì)值的百分比（FEV1%pred）＜80%，第1秒用力呼氣容積與用力肺活量比值（FEV1/FVC）＜70%；肺動脈收縮壓（SPAP）≥35 mm Hg（1 mm Hg=0.133 kPa）定義為PAH［5］。排除標(biāo)準(zhǔn)：先天性心臟病、充血性心力衰竭、間質(zhì)性肺疾病、結(jié)締組織疾病、睡眠呼吸暫停低通氣綜合征、肺栓塞、腎功能不全、肝功能衰竭?；颊呒凹覍倬炇鹬橥鈺?，本研究經(jīng)邢臺市第一醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理委員會審核批準(zhǔn)。

1.2 觀察指標(biāo)

1.2.1 一般資料 收集兩組患者一般資料，包括性別、年齡、身高、體質(zhì)量、吸煙年限等，并計(jì)算體質(zhì)指數(shù)。

1.2.2 肺功能指標(biāo) 采用肺功能測試儀檢測肺功能指標(biāo)，包括FEV1%pred、用力肺活量占預(yù)計(jì)值的百分比（FVC%pred）、FEV1/FVC，測試前停用支氣管擴(kuò)張藥物24 h，測試時(shí)囑患者最大限度吸氣后將嘴對準(zhǔn)呼吸過濾器口以最大限度呼出，測試3次取最大值。

1.2.3 SPAP 采用超聲心動圖測定SPAP，檢測時(shí)囑患者取平臥位或左側(cè)臥位，探頭頻率3.4 MHz，評估右心房壓并于心尖四腔心切面測定右房室瓣返流頻譜，計(jì)算右房室瓣最大返流速度及SPAP，SPAP=右心房壓+4×右房室瓣最大返流速度。

1.2.4 實(shí)驗(yàn)室檢查指標(biāo) 采集兩組患者空腹12 h后肘靜脈血5 ml，3 500 r/min離心10 min，取上清液后并置于-80 ℃冰箱保存待測；采用高效液相色譜法（HPLC）檢測血清ADMA水平，采用免疫比濁法（PETIA）檢測血清CRP、纖維蛋白原（FIB）水平，采用酶聯(lián)免疫吸附試驗(yàn)（ELISA）檢測血清IL-6水平，采用化學(xué)免疫發(fā)光法檢測血清D-二聚體、BNP水平，采用OLMPUS AU5400分析儀檢測血清Hcy水平。

1.2.5 動脈血?dú)夥治鲋笜?biāo) 室溫下抽取兩組患者橈動脈血0.5 ml，采用動脈血?dú)夥治鰞x檢測動脈血氧分壓（PaO2）、動脈血二氧化碳分壓（PaCO2）、血氧飽和度（SaO2）。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 采用SPSS 19.0軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)分析，計(jì)量資料以（±s）表示，組間比較采用兩獨(dú)立樣本t檢驗(yàn)；計(jì)數(shù)資料分析采用χ2檢驗(yàn)；COPD患者PAH的影響因素分析采用多因素Logistic回歸分析；血清ADMA水平與COPD并PAH患者SPAP、血清IL-6水平的相關(guān)性分析采用Pearson相關(guān)分析；繪制ROC曲線以評價(jià)血清ADMA、IL-6水平對COPD患者PAH的診斷價(jià)值。以P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 單因素分析 兩組患者性別、年齡、體質(zhì)指數(shù)、吸煙年限、FEV1%pred、FVC%pred、FEV1/FVC、血清D-二聚體及Hcy水平、PaO2、PaCO2、SaO2比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）；COPD-PAH組患者SPAP及血清ADMA、CRP、FIB、IL-6、BNP水平高于COPD組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05，見表1）。

2.2 多因素Logistic回歸分析 以PAH為因變量（賦值：無=0，有=1），以單因素分析結(jié)果中有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異的指標(biāo)為自變量（賦值均為實(shí)測值）進(jìn)行多因素Logistic回歸分析，結(jié)果顯示，SPAP及血清ADMA、IL-6水平是COPD患者PAH的獨(dú)立影響因素（P＜0.05，見表2）。

2.3 相關(guān)性分析 Pearson相關(guān)分析結(jié)果顯示，血清ADMA水平與COPD并PAH患者SPAP（r=0.631）、血清IL-6水平（r=0.684）呈正相關(guān)（P＜0.05，見圖1～2）。

2.4 診斷價(jià)值 繪制ROC曲線發(fā)現(xiàn)，血清ADMA水平診斷COPD患者PAH的曲線下面積（AUC）為0.849〔95%CI（0.763，0.913）〕，最佳截?cái)嘀禐?.495 μmol/L，靈敏度為54.2%，特異度為100.0%；血清IL-6水平診斷 COPD患者 PAH的 AUC為 0.902〔95%CI（0.827，0.953）〕，最佳截?cái)嘀禐?0.625 ng/L，靈敏度為70.8%，特異度為100.0%；血清ADMA水平聯(lián)合血清IL-6水平診斷COPD患者PAH的AUC為0.954〔95%CI（0.893，0.986）〕，見圖3。

表2 COPD患者PAH影響因素的多因素Logistic回歸分析Table 2 Multivariate Logistic regression on influencing factors of PAH in patients with COPD

3 討論

COPD是一種主要累及小氣道及肺泡的慢性炎性疾病，以完全不可逆性氣流受限為主要特征，長期發(fā)展可導(dǎo)致PAH等嚴(yán)重并發(fā)癥［6］，而PAH是COPD患者預(yù)后不良的獨(dú)立危險(xiǎn)因素［7］。因此，盡早發(fā)現(xiàn)COPD患者PAH有利于指導(dǎo)臨床采取相應(yīng)干預(yù)措施以避免患者病情進(jìn)一步加重，改善患者預(yù)后及生活質(zhì)量等。

表1 COPD患者PAH影響因素的單因素分析Table 1 Univariate analysis on influencing factors of PAH in patients with COPD

圖1 血清ADMA水平與COPD并PAH患者SPAP的相關(guān)性分析Figure 1 Correlation between serum ADMA level and SPAP in COPD patients complicated with PAH

圖2 血清ADMA水平與COPD并PAH患者血清IL-6水平的相關(guān)性分析Figure 2 Correlation between serum ADMA level and serum IL-6 level in COPD patients complicated with PAH

圖3 血清ADMA、IL-6水平診斷COPD患者PAH的ROC曲線Figure 3 ROC curve for diagnostic value of serum levels of ADMA and IL-6 on PAH in patients with COPD

COPD患者PAH的發(fā)生機(jī)制較復(fù)雜，目前臨床上尚缺乏診斷COPD患者PAH的可靠指標(biāo)。既往研究表明，COPD患者長期內(nèi)環(huán)境缺氧造成肺動脈收縮和肺動脈重構(gòu)是導(dǎo)致PAH的主要原因［8］；近年研究表明，肺血管內(nèi)皮細(xì)胞損傷時(shí)會釋放大量包括IL-6在內(nèi)的炎性遞質(zhì)，因此血清IL-6水平升高可在一定程度上評估COPD患者PAH的發(fā)生［9］。此外，由于COPD是一種炎性疾病，因此有學(xué)者認(rèn)為氧化應(yīng)激是導(dǎo)致COPD及PAH的重要誘因［10］，氧化應(yīng)激在COPD患者PAH的發(fā)生發(fā)展過程中具有重要作用［11］。

ADMA是一種內(nèi)源性一氧化氮合酶（NOS）抑制劑，主要由精氨酸甲基轉(zhuǎn)移酶（arginine methyltransferase，PRMT）通過將精氨酸殘基甲基化而形成［12］。有研究表明，COPD患者病情進(jìn)展階段氣流受限程度明顯加重，血清ADMA水平明顯升高［13］，而血清ADMA水平可作為先天性心臟病相關(guān)性PAH的初篩指標(biāo)［14］，提示血清ADMA水平可能對COPD患者PAH有一定診斷價(jià)值。本研究結(jié)果顯示，COPD-PAH組患者SPAP及血清ADMA、CRP、FIB、IL-6、BNP水平高于COPD組，進(jìn)一步行多因素Logistic回歸分析結(jié)果顯示，SPAP及血清ADMA、IL-6水平是COPD患者PAH患者的獨(dú)立影響因素，而由于SPAP及血清IL-6水平常作為臨床診斷PAH的參考指標(biāo)，因此本研究進(jìn)一步行Pearson相關(guān)分析結(jié)果顯示，血清ADMA水平與COPD并PAH患者SPAP、血清IL-6水平均呈正相關(guān)；最后通過繪制ROC曲線發(fā)現(xiàn)，血清ADMA水平診斷COPD患者PAH的AUC為0.849，血清ADMA水平聯(lián)合血清IL-6水平診斷COPD患者PAH的AUC為0.954，與謝新明等［15］研究結(jié)果一致。

綜上所述，COPD并APH患者血清ADMA水平較單純COPD患者高，血清ADMA水平是COPD患者PAH的獨(dú)立影響因素并與SPAP、血清IL-6水平密切相關(guān)，對COPD患者PAH具有一定診斷價(jià)值；但本研究采用超聲心動圖間接計(jì)算出SPAP，并非通過肺動脈插管直接測得，且樣本量較小，存在一定測量偏倚和選擇偏倚，結(jié)果結(jié)論仍有待今后擴(kuò)大樣本量、改良SPAP檢測方法等進(jìn)一步研究證實(shí)。

作者貢獻(xiàn)：王毅進(jìn)行試驗(yàn)設(shè)計(jì)與實(shí)施、資料收集與整理、撰寫論文并對文章負(fù)責(zé)；高艷鋒、劉世偉、李偉進(jìn)行試驗(yàn)實(shí)施、評估、資料收集；王洪敏進(jìn)行質(zhì)量控制及審校。

本文無利益沖突。