羅麗君，路曉欽，董 志，金 燦，謝葉紅

（1．重慶醫(yī)科大學(xué)藥學(xué)院，重慶 400016； 2．重慶市第九人民醫(yī)院臨床藥學(xué)研究室，重慶 400700）

2017年更新的《慢性阻塞性肺疾病全球倡議指南（GOLD）》推薦，吸入性糖皮質(zhì)激素（ICS）聯(lián)合長效 β2受體激動劑（LABA）可用作中、重度慢性阻塞性肺疾病（COPD）穩(wěn)定期的維持治療，但對COPD急性加重進展期控制不佳［1］。有研究顯示，糖皮質(zhì)激素在臨床使用中存在抵抗現(xiàn)象，導(dǎo)致對受體的敏感性降低［2-3］，增加劑量雖可改善該情況，但會增加不良反應(yīng)發(fā)生率和經(jīng)濟負擔。“低劑量”茶堿（1 ～10 μg／mL）一方面可增加 COPD氣道炎癥對ICS的敏感性，另一方面可改善COPD患者的肺功能，減少急性加重，且不良反應(yīng)少［4-5］。已有臨床試驗對茶堿聯(lián)合ICS治療效果進行了探索，但仍存在爭議［6-7］。本研究中在現(xiàn)有文獻研究基礎(chǔ)上對ICS聯(lián)合茶堿治療COPD作了系統(tǒng)性、全面性評價。現(xiàn)報道如下。

1 資料與方法

1．1 文獻選擇標準

納入標準：研究對象，患者處于中、重度（GOLD分級Ⅲ、Ⅳ級）COPD穩(wěn)定期，年齡≥40歲；入組前2周內(nèi)無急性加重史，未規(guī)律服用茶堿類藥物。干預(yù)方式，觀察組為茶堿聯(lián)合組，對照組為ICS復(fù)合制劑組，ICS復(fù)合制劑局部吸入給藥，低劑量（1 000 mg／d）茶堿口服給藥。結(jié)局指標，包括第1秒用力呼氣容積（FEV1）、FEV1占預(yù)計值百分比（FEV1%預(yù)計值、FEV1%）、不良反應(yīng)（心悸、心慌、心律失常、惡心、嘔吐）、急性加重（呼吸癥狀急性惡化，導(dǎo)致需要額外治療）、6 min步行距離（6MWD）、慢性阻塞性肺疾病評估測試（CAT）評分的其中1項或多項。研究類型，隨機、對照、平行臨床試驗（RCT）。

排除標準：支氣管哮喘，支氣管擴張，心血管疾病，肝、腎功能損傷，活動性結(jié)核，消化性疾病，嚴重高血壓，高血糖，嚴重全身疾病，精神疾病未控制；隊列研究，回顧性研究，個案報道；重復(fù)性報道文獻。

1．2 檢索策略

計 算 機 檢 索 PubMed，EMbase，The Cochrane Library，CNKI，WanFang Data，VIP 和 CBM 數(shù)據(jù)庫，檢索時限為自建庫至2017年10月。同時追溯納入研究的參考文獻以補充獲取相關(guān)文獻。英文以主題詞和自由詞構(gòu)建檢索式進行檢索，檢索詞包括 theophylline，COPD，Budesonide，fluticasone，glicocorticoids，Symbicort，Seretide；中文以關(guān)鍵詞進行檢索，檢索詞包括茶堿、慢性阻塞性肺疾病、糖皮質(zhì)激素、布地奈德、氟替卡松、舒利迭、信必可都保。

1．3 文獻篩選與數(shù)據(jù)提取

由2名研究者按照納入和排除標準獨立篩選文獻、提取信息并交叉核對。如有分歧，則通過討論解決或由第三方?jīng)Q定。資料提取內(nèi)容：納入文獻基本信息，包括文題、第一作者、發(fā)表年份、文獻來源等；研究對象的基線特征，包括各組樣本數(shù)、患者年齡、疾病狀況等；干預(yù)措施的具體細節(jié)、評估時間等；偏倚風險評價的關(guān)鍵要素；所關(guān)注的結(jié)局指標，缺乏的資料與作者聯(lián)系予以補充。

1．4 納入研究偏倚風險評估

采用Cochrane（5．1．0版系統(tǒng)評價手冊）推薦的RCT偏倚風險評估工具評價納入研究的偏倚風險，由2名研究員獨立進行評價，如遇分歧討論解決或由第三方裁定。

1．5 數(shù)據(jù)處理與統(tǒng)計分析

數(shù)據(jù)處理：通過提取觀察組和對照組FEV1、FEV1%預(yù)計值、6MWD、CAT評分治療前后的均數(shù)±標準差（±s），計算相應(yīng)改變值進行統(tǒng)計和分析。

統(tǒng)計分析：由2名研究員獨立輸入數(shù)據(jù)并交叉核對，以減少誤差。使用Cochrane協(xié)作網(wǎng)提供的Review Manager 5．3．5軟件進行Meta分析。計數(shù)資料采用比值比（odds ratio，OR）為效應(yīng)指標，計量資料采用均數(shù)差（mean difference，MD）為效應(yīng)分析統(tǒng)計量。各研究間異質(zhì)性通過 χ2檢驗和I2評估異質(zhì)性大小。I2＜50%時異質(zhì)性可接受，采用固定效應(yīng)模型；I2≥50%時，異質(zhì)性較大，則通過敏感性分析探索異質(zhì)性來源，若研究間存在統(tǒng)計學(xué)異質(zhì)性而無臨床異質(zhì)性，則可采用隨機效應(yīng)模型，如兩組間異質(zhì)性過大或無法找尋異質(zhì)性來源時，采用描述性分析。當納入研究文獻大于10個時，繪制漏斗圖，判斷是否存在發(fā)表偏倚。

2 結(jié)果

2．1 文獻檢索結(jié)果

初檢共獲得文獻 525篇，導(dǎo)入 Express Note“去重”得到相關(guān)文獻327篇。通過閱讀文題、摘要排除不符合要求的文獻如綜述、回顧性、隊列研究289篇。閱讀全文 38篇，排除非穩(wěn)定期 COPD、給藥方式不符、非前瞻性研究、無相關(guān)結(jié)局指標文獻28篇，最終納入文獻10篇［6-15］，956例患者被納入分析。

表1 納入文獻基本特征

圖1 偏倚風險圖

圖2 兩組患者FEV1%預(yù)計值改善Meta分析森林圖

圖3 兩組患者FEV1改善Meta分析森林圖

2．2 納入文獻特征與偏倚風險評估

結(jié)果見表1和圖1。

2．3 主要結(jié)局指標

FEV1% 預(yù)計值：共納入 6 個研究［8-9，11-13，15］。固定效應(yīng)模型Meta分析結(jié)果顯示，觀察組優(yōu)于對照組［OR＝1．21，95%CI（0．11，2．32），P＝0．03］。詳見圖 2。

FEV1：共納入 5 個研究［7-8，10，13，14］。各研究間異質(zhì)性高（P＜0．000 01，I2＝94%），經(jīng)敏感性分析，排除 2篇高異質(zhì)性文獻［8，10］。固定效應(yīng)模型 Meta分析結(jié)果顯示，觀察組優(yōu)于對照組，但無統(tǒng)計學(xué)差異［OR＝0．07，95%CI（-0．01，0．15），P＝0．09］。詳見圖 3。

急性加重發(fā)生率：共納入 3 個研究［6，11-12］，療程均在6個月及以上。固定效應(yīng)模型Meta分析結(jié)果顯示，觀察組低于對照組，但無統(tǒng)計學(xué)差異［OR＝0．65，95%CI（0．39，1．08），P＝0．10］。詳見圖 4。

不良反應(yīng)：共納入 4 個研究［6，9，12，15］，包括心慌、心悸、惡心。固定效應(yīng)模型Meta分析結(jié)果顯示，觀察組與對照組無統(tǒng)計學(xué)差異［OR＝1．24，95%CI（0．58，2．67），P＝0．58］。詳見圖 5。

圖4 兩組患者急性加重發(fā)生率Meta分析森林圖

圖5 兩組患者不良反應(yīng)發(fā)生率Meta分析森林圖

圖6 兩組患者6MWD改善Meta分析森林圖

圖7 兩組患者CAT評分改善Meta分析森林圖

6MWD：共納入 4 個研究［7，11，13，15］。固定效應(yīng)模型Meta分析結(jié)果顯示，觀察合優(yōu)于對照組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義 ［OR＝12．92，95%CI（4．61，21．22），P＝0．002］，詳見圖6。

CAT 評分：共納入 3 個研究［10，12-13］。固定效應(yīng)模型 Meta分析結(jié)果顯示，觀察組優(yōu)于對照組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義［OR＝-3．08，95%CI（-3．57，-2．58），P＜0．000 01］。詳見圖7。

3 討論

COPD發(fā)病機制是肺部從急性炎癥逐漸演變成慢性炎癥直至組織重構(gòu)，最終出現(xiàn)不可逆的氣流阻塞，患者的致殘率和病死率高，經(jīng)濟負擔大［16］。目前，針對COPD的主要治療為抗炎和擴張支氣管。

茶堿類藥物可抑制氣道平滑肌磷酸二酯酶的活性，通常作為支氣管擴張劑使用。較低血漿濃度茶堿（1 ～10 μg／mL）具有一定的抗炎和調(diào)節(jié)免疫作用，能抑制嗜酸性粒細胞浸潤，顯著減少誘導(dǎo)痰中炎性細胞數(shù)量，并可降低白細胞介素8及髓過氧化物酶水平，降低中性粒細胞的趨化性。另有研究顯示，茶堿能促進氣道上皮組織組蛋白脫乙酰基酶2（HDAC-2）的表達及活性，并直接激活肺泡巨噬細胞分泌HDAC-2，從而增強激素的抗炎作用［2］。

Meta分析結(jié)果顯示，觀察組患者肺功能FEV1%預(yù)計值、CAT評分、6MWD改善優(yōu)于對照組患者。分析其機制可能與下列原因有關(guān)：ICS在使用過程中對受體敏感性下降，即出現(xiàn)激素抵抗；茶堿通過恢復(fù)COPD患者巨噬細胞中的HDAC-2活性逆轉(zhuǎn)糖皮質(zhì)激素抵抗，進而產(chǎn)生協(xié)同抗炎作用；茶堿具有增強患者膈肌收縮力，改善呼吸肌疲勞等正性肌力作用［17］。

茶堿的不良反應(yīng)呈劑量依賴性［18］。本研究中使用茶堿劑量均不超過 400 mg／d，血藥濃度低于 10 μg ／mL，組間不良反應(yīng)發(fā)生率無統(tǒng)計學(xué)差異。茶堿改善患者FEV1與降低急性加重率的作用在此研究結(jié)果中未體現(xiàn)，和Cosío 等［6］的報道一致。朱旭華等［8］和唐朝暉［10］的研究顯示，F(xiàn)EV1有顯著性改善，由于敏感性分析顯示的研究存在較大異質(zhì)性，最終通過分析未納入數(shù)據(jù)合并分析，可能與文獻設(shè)計偏倚較大有關(guān)，最終導(dǎo)致納入FEV1分析的患者數(shù)量較少，結(jié)論需要進一步納入高質(zhì)量多中心的臨床試驗驗證。

茶堿治療價值仍需要更多的臨床試驗加以驗證。Wang等［19］研究了哮喘治療中添加低劑量茶堿以減少ICS用量，或可為茶堿治療COPD提供新的思路。低劑量茶堿聯(lián)合吸入糖皮質(zhì)激素復(fù)合制劑治療穩(wěn)定期COPD患者具有較好的療效及安全性，為茶堿長期應(yīng)用于COPD患者的治療提供了一定的臨床依據(jù)。本研究尚存在局限性：文獻納入存在地域局限，除Cosío的研究外均為亞洲地區(qū)的臨床試驗，可能與茶堿的使用地區(qū)存在一定關(guān)系，對于結(jié)果的推廣還需謹慎；部分研究未采用隨機化隱藏分配方法，未描述盲法，可能產(chǎn)生選擇和操作偏倚。