徐曉丹 陳波 戴建軍 錢建清 劉響宇 孫振興

內(nèi)鏡下逆行胰膽管造影(ERCP)加十二指腸乳頭括約肌切開術(shù)(endoscopic sphincterotomy, EST)是目前治療膽總管結(jié)石的一線治療手段。1981年Staritz等[1]首次應(yīng)用內(nèi)鏡下乳頭球囊擴(kuò)張術(shù)(endoscopic papillary balloon dilation，EPBD)去除膽總管結(jié)石，EPBD既有較高的的取石成功率[2-3]，又保留了乳頭括約肌的功能[4-5]，有利于減少術(shù)后并發(fā)癥的發(fā)生。但隨著研究的深入，發(fā)現(xiàn)EPBD(球囊擴(kuò)張直徑≤10mm)無法將膽管開口擴(kuò)張到與EST相同的程度，在較大結(jié)石(直徑>10mm)時(shí)使用該術(shù)式就變得較為棘手，因而較多地使用碎石器，手術(shù)時(shí)間也相對延長[6]，ERCP術(shù)后胰腺炎(post-ERCP pancretitis, PEP)的發(fā)生率也較EST增加[7]。目前，EPBD被進(jìn)一步延伸到了內(nèi)鏡下乳頭球囊大擴(kuò)張術(shù)(endoscopic papillary large balloon dilation，EPLBD)，即將乳頭擴(kuò)張到12～20 mm，并聯(lián)合小切口的EST(minor EST, mEST)，在治療較大膽總管結(jié)石方面具有取石效率更高,出血、穿孔風(fēng)險(xiǎn)更小的優(yōu)勢[8-9]，但各研究對術(shù)中膽管擴(kuò)張程度、乳頭切開范圍以及結(jié)石大小均未做出明確的定義，結(jié)論也不盡相同。本研究回顧性評價(jià)EPLBD+mEST治療直徑>10 mm的膽總管結(jié)石的有效性與安全性。

一、資料與方法

1．一般資料：收集2008年3月至2016年2月間常熟市第一人民醫(yī)院內(nèi)鏡中心行ERCP取石患者的臨床資料。入選標(biāo)準(zhǔn)：(1)年齡18～80歲，術(shù)前影像學(xué)檢查證實(shí)存在直徑>10 mm的膽總管結(jié)石；(2)無嚴(yán)重的心、肺、肝、腎等疾病，凝血功能正常；(3)無惡性腫瘤或血液系統(tǒng)疾病；(4)具有完整的實(shí)驗(yàn)室及影像學(xué)資料，包括術(shù)前12 h及術(shù)后4、24、48、72 h的復(fù)查結(jié)果；(5)術(shù)前無急性胰腺炎癥狀，血淀粉酶正常；(6)術(shù)前未行ERCP相關(guān)操作或者經(jīng)皮經(jīng)肝膽管引流術(shù)，術(shù)中未行十二指腸乳頭預(yù)切開，術(shù)畢造影確認(rèn)膽總管無結(jié)石殘留。最終納入354例患者，其中行EPLBD+mEST完成取石235例(手術(shù)時(shí)間以2011年以后為主)，行單純EST完成取石119例(手術(shù)時(shí)間以2011年以前為主)，各隨機(jī)抽取100例組成EPLBD+mEST組[男女性別比61∶39，年齡(65±13)歲)]與EST組[男女性別比57∶43，年齡(64±14)歲)]。本研究經(jīng)常熟市第一人民醫(yī)院倫理委員會批準(zhǔn)實(shí)施(CSDYRMYY20080102)，患者及家屬均簽署知情同意書。

2．內(nèi)鏡操作：所有患者均由同一操作組運(yùn)用十二指腸側(cè)視鏡(TJF-260; Olympus Corp., Tokyo, Japan)在西門子R200數(shù)字胃腸機(jī)下完成操作?；颊咝g(shù)前15 min予肌內(nèi)注射東莨菪堿10 mg、安定10 mg及杜冷丁100 mg，在內(nèi)鏡及 X線監(jiān)視下，將造影導(dǎo)管(Boston Scientific Corp., Quincy, MA, USA)在導(dǎo)絲引導(dǎo)下選擇性插入膽總管，注射造影劑確認(rèn)插管成功后循導(dǎo)管置入導(dǎo)絲，撤出造影導(dǎo)管，用弓狀切開刀行乳頭切開和(或)球囊擴(kuò)張后使用取石網(wǎng)籃或球囊進(jìn)行取石，經(jīng)膽管注射造影劑確認(rèn)膽管內(nèi)無結(jié)石殘留后置入鼻膽管(7.5 F, Boston Scientific Corp)引流并至少保留48 h，復(fù)查實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)恢復(fù)正常，影像學(xué)檢查確認(rèn)膽總管無結(jié)石存在者給予拔管。術(shù)后常規(guī)進(jìn)行抗生素治療。

3．觀察指標(biāo)：(1)ERCP術(shù)后并發(fā)癥，包括PEP、高淀粉酶血癥、術(shù)后膽管炎等。PEP定義為術(shù)后患者出現(xiàn)持續(xù)腹痛，血淀粉酶持續(xù)24 h超過正常上限3倍以上，且腹部CT所見符合胰腺炎影像學(xué)診斷標(biāo)準(zhǔn)[4]，并根據(jù)Ranson 11項(xiàng)指標(biāo)評估胰腺炎嚴(yán)重程度。 (2)ERCP手術(shù)相關(guān)數(shù)據(jù)，包括發(fā)生率、術(shù)中或術(shù)后出血、手術(shù)總體成功率、操作時(shí)間、首次結(jié)石清除率、術(shù)后住院時(shí)間等。手術(shù)總體成功率定義為不論經(jīng)過幾次ERCP手術(shù)，最終將膽總管結(jié)石清除者；首次結(jié)石清除率定義為經(jīng)第一次ERCP術(shù)就將膽總管內(nèi)結(jié)石清除者。

二、結(jié)果

1．兩組患者樣本情況比較：兩組臨床資料的基線水平差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，具有可比性(表1)。

2．兩組患者ERCP并發(fā)癥的比較：EPLBD+mEST組術(shù)后高淀粉酶血癥及PEP的發(fā)生率雖低于EST組(17%比27%，7%比11%)，但差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義；而高淀粉酶血癥的淀粉酶水平及胰腺炎Ranson評分均顯著低于EST組[(332±113.9)U/L比(387±131.1)U/L，(2.77±1.12)分比(3.21±1.36)分]，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P值分別為0.0018、0.133)；兩組術(shù)后膽管炎發(fā)生率差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(5%比7%)。

表1 兩組患者一般情況比較

3．兩組患者ERCP手術(shù)相關(guān)數(shù)據(jù)比較：EPLBD+mEST組術(shù)中或術(shù)后出血發(fā)生率、總體并發(fā)癥發(fā)生率顯著低于EST(8%比19%，37%比 64%)，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P值分別為0.0463、0.0001)，而手術(shù)總體成功率及首次結(jié)石清除率的差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(97%比98%，87%比79%)；EPLBD+mEST組手術(shù)操作時(shí)間和術(shù)后住院時(shí)間較EST組顯著縮短[(43.1±12.7)min比(49.3±14.6)min，(4.8±1.1)d比(5.3±1.1)d]，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P值分別為0.0014、0.0011)。

4．影響PEP發(fā)生及出血的危險(xiǎn)因素：單因素分析顯示，PEP組手術(shù)操作時(shí)間顯著長于無PEP組[(53.1±13.5)min 比(45.9±14.1)min，P=0.0394]；結(jié)石直徑顯著大于無PEP組[(14.6±3.1)mm 比(12.7±2.3)mm，P=0.0115]，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。多因素回歸分析顯示，手術(shù)操作時(shí)間延長是發(fā)生PEP的獨(dú)立危險(xiǎn)因素[OR：6.774，95%CI：2.332～19.667，P=0.034]。單因素分析顯示出血組的EST患者比例顯著高于非出血組(21/6比79/94，P=0.0019)；結(jié)石直徑也顯著大于非出血組[(14.7±3.9)mm比(13.1±3.1)mm，P=0.0171)]，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。多因素回歸分析顯示，單純行EST切開是手術(shù)出血的獨(dú)立危險(xiǎn)因素[OR: 8.776，95%CI：2.454～21.076，P=0.013]。

討論EPBD操作相對EST要簡單，且一定程度上減少手術(shù)相關(guān)出血和穿孔的風(fēng)險(xiǎn)。但部分國家和地區(qū)的內(nèi)鏡醫(yī)師，尤其是在北美和歐洲出于對PEP增加的憂慮，一直限制著這項(xiàng)技術(shù)的應(yīng)用。隨著EPLBD+mEST術(shù)的出現(xiàn)，EPBD再次被內(nèi)鏡醫(yī)師關(guān)注，尤其在亞洲地區(qū)基于該技術(shù)的報(bào)道較多[8-9]。在十二指腸乳頭球囊擴(kuò)張前行小范圍的EST，既保證了擴(kuò)張乳頭時(shí)開口向膽管方向撕裂，使乳頭安全地?cái)U(kuò)張到所需要的程度，又降低了手術(shù)出血和穿孔的機(jī)會，同時(shí)最大程度地保護(hù)乳頭括約肌功能，使術(shù)后膽道感染的概率下降，所以，EPLBD+mEST對于較大結(jié)石的取石治療有著積極的作用。

本研究結(jié)果顯示，EPLBD+mEST完成取石的時(shí)間顯著短于傳統(tǒng)EST，出血的發(fā)生率、高淀粉酶血癥患者淀粉酶升高的程度及PEP患者胰腺炎的嚴(yán)重度均顯著低于EST組。這是因?yàn)镋ST隨著切開范圍的增加，其手術(shù)風(fēng)險(xiǎn)和操作難度也逐級上升，對于較大的膽總管結(jié)石，EST切開的范圍越大，伴隨的術(shù)中出血、穿孔的機(jī)會也越大，額外的止血等操作增加了ERCP操作時(shí)間，而操作時(shí)間的延長又加劇乳頭水腫，發(fā)生PEP、高淀粉酶血癥的可能性明顯上升。

PEP作為ERCP最常見的并發(fā)癥，如何有效防治一直是內(nèi)鏡醫(yī)師討論的重點(diǎn)。最常見的防治方法有ERCP術(shù)后膽道引流，包括膽道支架內(nèi)引流和鼻膽管外引流[10-12]。對于懷疑有結(jié)石殘留、復(fù)發(fā)的患者，外引流較內(nèi)引流可以更方便地進(jìn)行膽管逆行造影，對于有膽道感染的患者在感染不易控制時(shí)可以方便地收集引流的膽汁進(jìn)行細(xì)菌學(xué)培養(yǎng)及膽道藥物灌注，所以本研究所有患者在ERCP術(shù)后均常規(guī)置入鼻膽管引流來降低PEP風(fēng)險(xiǎn)。另外還有一些預(yù)防PEP的方法，比如胰管支架的置入[13]、術(shù)前吲哚美辛直腸給藥[14-15]等均已被證實(shí)有效。雖然本研究結(jié)果未提示兩組患者的PEP發(fā)生率差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，但兩組Ranson評分并不相同，傳統(tǒng)EST術(shù)后發(fā)生的PEP更為嚴(yán)重。多因素分析顯示手術(shù)操作時(shí)間延長是PEP的獨(dú)立危險(xiǎn)因子，這是因?yàn)槭中g(shù)時(shí)間縮短對胰管的損傷減少，乳頭水腫的程度降低，發(fā)生重癥胰腺炎的風(fēng)險(xiǎn)下降。本研究結(jié)果還顯示，傳統(tǒng)EST切開取石患者術(shù)中或術(shù)后出血發(fā)生率較高，是并發(fā)出血的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，提示EPLBD+mEST減少了乳頭切開的范圍，出血的風(fēng)險(xiǎn)也隨之下降。

綜上所述，筆者推薦EPLBD+mEST用于治療直徑10 mm以上的較大膽總管結(jié)石，有利于縮短手術(shù)時(shí)間及術(shù)后的住院時(shí)間，減少ERCP并發(fā)的出血，減輕PEP的嚴(yán)重度。但本研究是單中心回顧性分析，不可避免地存在著一定的選擇性偏倚，可能對結(jié)果產(chǎn)生部分影響，進(jìn)一步實(shí)施一項(xiàng)更為嚴(yán)格的前瞻性隨機(jī)對照試驗(yàn)來驗(yàn)證是有必要的。另外，對于該技術(shù)是否可以改善ERCP術(shù)后的中遠(yuǎn)期并發(fā)癥也需要進(jìn)一步的深入研究。