李文軍，范桂虹，楊 明，王開綠

(四川省綿陽市第三人民醫(yī)院呼吸內科，四川 綿陽 621000)

肺癌是臨床常見的惡性腫瘤之一，2013年全國腫瘤登記中心調查數據顯示，全國肺癌發(fā)病約73.28萬例，占全部惡性腫瘤新發(fā)病例的19.9%，位居第一位[1]。早期肺癌的預后較好，但無特異性癥狀，易被忽視，多數入院時已處于中晚期，經抗腫瘤治療后整體預后情況仍較差，5年生存率僅為20%左右[2]?，F階段，臨床尚無任何一個指標可獨立預測腫瘤患者的預后，尋找新的有價值的肺癌預后因素一直是臨床研究熱點。腫瘤發(fā)展是一個多因素、多階段累積的過程，其中機體對腫瘤細胞免疫監(jiān)視、腫瘤細胞免疫逃逸等是腫瘤發(fā)生、發(fā)展的關鍵環(huán)節(jié)。輔助性T細胞(Th)是CD4+細胞的主要亞群，包括Th1細胞、Th2細胞、Th17細胞等，其中Th1/Th2失衡提示免疫功能紊亂，可增加腫瘤發(fā)生密切相關[3]。本研究分析肺癌患者血清Th1、Th2細胞因子及IL-18水平，并分析其與腫瘤T分期、預后的關系，初步探討細胞因子與腫瘤預后的關系，現報道如下。

1 資料與方法

1.1一般資料2015年1月至2017年1月我院收治的非小細胞肺癌(NSCLC)患者120例(NSCLC組)，納入標準：經臨床病理明確診斷為原發(fā)性NSCLC，臨床分期明確；既往未接受放化療、手術治療；未接受免疫治療；年齡>18歲；病例資料及隨訪資料完整。排除標準：合并肺結核、慢性阻塞性肺疾病、肺部急性感染等疾??；合并心、肝、腎功能障礙；其他惡性腫瘤史；合并自身免疫性性疾病或其他免疫性疾病引起淋巴細胞亞群功能改變者；精神障礙、神經系統疾病；妊娠期或哺乳期患者。男76例，女44例，年齡35～82歲[(61.58±4.29)歲]；國際抗癌協會聯盟(UICC)制定的肺癌TNM分期：Ⅰ期9例，Ⅱ期22例，Ⅲ期53例，Ⅳ期36例。選取同期年齡、性別相匹配的體檢結果正常者85例(對照組)，男51例，女34例，年齡29～76歲[(59.49±5.67)歲]，兩組性別、年齡比較，差異無統計學意義(P>0.05)。

1.2方法所有受試對象入院后均行空腹靜脈采血5 ml，3000 r/min離心10 min，分離血清，-80 ℃低溫下保存待檢。采用雙抗體夾心酶聯免疫吸附法(ELISA)測定血清Th1細胞因子(IL-2、IFN-γ)、Th2細胞因子(IL-4、IL-10)、IL-18水平，試劑盒購自北京晶美生物工程有限公司。

1.3隨訪采用電話或門診的方式對NSCLC患者進行隨訪，末次隨訪時間為2018年2月1日，以隨訪截止時間或死亡為隨訪終點，至隨訪終點共隨訪6～32個月，記錄兩組累積生存率。

1.4統計學方法采用SPSS 18.0統計學軟件分析數據。計數資料以率(%)表示，組間比較采用χ2檢驗，計量資料以均數±標準差表示，組間比較采用t檢驗；應用kaplan-meier法繪制生存曲線，計算累積生存率，Log-rank法檢驗。P<0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1NSCLC組和對照組細胞因子水平比較NSCLC組IL-2、IFN-γ低于對照組，IL-6、IL-10、IL-18高于對照組(P<0.05)，見表1。

表1 NSCLC組和對照組細胞因子水平比較 (pg/ml)

2.2不同T分期NSCLC患者細胞因子水平比較

不同T分期NSCLC患者IL-2、IFN-γ、IL-10水平比較，差異無統計學意義(P>0.05)，Ⅰ～Ⅱ分期患者IL-6、IL-18水平低于Ⅲ、Ⅳ期，Ⅲ期低于Ⅳ期(P<0.05)，見表2。

表2 不同T分期NSCLC患者細胞因子水平比較 (pg/ml)

2.3隨訪結果截止隨訪終點，120例患者中，累積生存率為55.83%(67/120)，中位生存時間時間為25.7個月。根據初診時IL-6和IL-18是否正常分為正常組和升高組，IL-6正常組和3年生存率為78.95%，高于IL-6升高組的45.12%(P<0.05)；IL-18正常組生存率為76.0%高于IL-18升高組的50.53%(P<0.05)，見圖1，圖2。

圖1 IL-6正常組和升高組生存曲線

圖2 IL-18正常組和升高組生存曲線

3 討論

Th細胞在體液免疫和細胞免疫中均起重要作用，根據T細胞功能分為Th1細胞和Th2細胞，其中Th1細胞主要分泌IL-2、TNF-α、INF-γ等，可參與介導細胞免疫、炎癥反應、抗病毒等，Th2細胞主要分泌IL-4、IL-6、IL-10等細胞因子，可促使B細胞增殖[4]。正常生理情況下，Th1/Th2細胞處于動態(tài)平衡狀態(tài)，共同參與機體免疫中；當機體處于病理狀態(tài)時，Th1、Th2細胞分泌的因子也會隨之發(fā)生改變，出現Th1向Th2漂移，造成機體處于免疫抑制狀態(tài)。侯敏等[5]指出，Th1細胞分泌的細胞因子可調節(jié)細胞免疫，其在清除腫瘤及獲得記憶性細胞免疫中起關鍵作用，當IL-2、INF-γ等占優(yōu)勢地位時，提示機體免疫功能正常；而當Th2細胞分泌的細胞因子占優(yōu)勢地位時，則提示機體免疫處于受抑制狀態(tài)。盛磊等[6]指出，宮頸癌患者伴隨Th1/Th2細胞失衡；賴飛等[7]指出，肺癌患者Th2細胞分泌的細胞因子(IL-6)水平顯著增高；鐘延法等[8]得出相同結論。IL-18由Okamura等[9]于1989年發(fā)現，主要由活化的巨噬細胞和Kupffer細胞產生，可作用于Th1細胞并促使分泌相關細胞因子；促使NK細胞增殖。近年多項研究指出，IL-18具有抗腫瘤作用，作用機制包括增加細胞毒作用抑制腫瘤細胞增長、抑制腫瘤新生血管生成、調節(jié)機體免疫、誘導Fas與其配體結合促使細胞凋亡。Yang等[10]研究中觀察了乳腺癌患者血清IL-18水平，發(fā)現其顯著高于正常對照組。Tas等[11]指出，胃癌患者血清IL-18濃度上升。本研究中，NSCLC患者IL-2、IFN-γ低于對照組，IL-4、IL-10、IL-18水平高于對照組，且IL-6、IL-18水平與腫瘤分期有關，結果說明NSCLC患者伴隨Th1、Th2細胞分泌的細胞因子異常，可能與腫瘤發(fā)生、臨床分期有關；IL-6、IL-18水平隨腫瘤分期增高而增高的原因可能為，分期越高腫瘤負荷越高，細胞免疫抑制越嚴重。張開平等[12]分析前列腺癌組織中IL-6表達情況，發(fā)現前列腺癌組織中IL-6表達高于周圍正常組織，且不同臨床分期的患者IL-6水平存在差異。

早期NSCLC患者經手術治療后5年生存達到80%左右，但多數患者就診時已處于疾病中晚期，5年生存率較低[13，14]。目前，細胞因子與NSCLC預后的關系的研究報道較少，本研究分析IL-6、IL-18水平與NSCLC患者預后的影響，研究結果顯示，IL-6正常組累積生存率高于升高組，IL-18正常組和升高組結果相似，推斷NSCLC患者入院時IL-6、IL-18可能與預后有關。閉肇龍等[15]指出，IL-18水平的肝癌患者生存率顯著高于IL-18水平升高患者，本研究結果與其一致。

綜上所述，與健康體檢者相比，NSCLC患者伴隨IL-2、IFN-γ水平下降，IL-6、IL-10、IL-18水平升高，Th1/Th2失衡，其中IL-6、IL-18水平隨著T分期的加重隨之升高，且與NSCLC患者預后也有一定關系。不足之處：本研究樣本量較少，未來的研究有待擴大樣本量、開展多中心合作研究，進一步探討細胞因子與腫瘤的關系；TNM分期、臨床治療方案等均對患者的預后有一定影響，可能造成本研究結果存在偏移，下一步研究有待減少造成結果出現的偏移的因素，進一步探討細胞因子對NSCLC患者預后的預測價值。