郭 蓉，田浩明，陳衛(wèi)中

(1.四川大學(xué)華西醫(yī)院內(nèi)分泌代謝科，四川 成都 610041；2.四川省建筑醫(yī)院，四川 成都 610041；3.成都醫(yī)學(xué)院公共衛(wèi)生系，四川 成都 610500)

糖尿病(Diabetes mellitus，DM)是全世界第三大慢性非傳染性疾病，據(jù)國際糖尿病聯(lián)盟預(yù)測，2035年將達(dá)到1.43億，位居全球首位[1]。雖然糖化血紅蛋白(HbA1c)作為評價(jià)血糖平均水平及預(yù)測糖尿病并發(fā)癥風(fēng)險(xiǎn)的重要指標(biāo)已成為專家共識，但隨著研究的深入，“血糖波動(dòng)(Glucose variability，GV)”已成為評價(jià)糖尿病患者合理治療的又一新指標(biāo)。大量試驗(yàn)證明：血糖波動(dòng)可觸發(fā)氧化應(yīng)激和炎癥因子表達(dá)，造成血管內(nèi)皮及胰島細(xì)胞損傷，與DM患者的心血管事件發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)、癌癥相關(guān)死亡率、全因死亡率存在很大關(guān)聯(lián)[2，3]。因此，良好的血糖治療方案應(yīng)是在HbA1c達(dá)標(biāo)的同時(shí)，控制血糖波動(dòng)，才能實(shí)現(xiàn)“精細(xì)降糖、平穩(wěn)達(dá)標(biāo)”。導(dǎo)致血糖波動(dòng)的因素很多，在臨床實(shí)踐中，我們發(fā)現(xiàn)許多使用外源性胰島素治療后，血糖仍然難以控制且波動(dòng)較大的2型糖尿病患者，都具有胰島素自身抗體(IAA)陽性的特點(diǎn)。本研究通過比較外源性胰島素相關(guān)2型糖尿病患者中IAA陽性組與陰性組血糖波動(dòng)的特點(diǎn)，探討IAA對血糖波動(dòng)的影響。

1 對象與方法

1.1一般資料將2009年1月至2013年12月于四川大學(xué)華西醫(yī)院住院，并于入院前使用過外源性胰島素治療，住院期間檢測過IAA，有入院前3天較完整的血糖監(jiān)測記錄的T2DM患者283例，根據(jù)IAA檢測結(jié)果分為陽性組(n=171)與陰性組(n=112)。納入標(biāo)準(zhǔn)：符合2003年美國糖尿病學(xué)會(huì)T2DM診斷標(biāo)準(zhǔn)，一般情況穩(wěn)定，血紅蛋白、肝腎功等一般血生化指標(biāo)正常，胰島細(xì)胞抗體(ICA)、谷氨酸脫羧酶抗體(GADA)ICA、GADA陰性，遵照醫(yī)囑按時(shí)進(jìn)餐、合理飲食經(jīng)運(yùn)動(dòng)、按時(shí)監(jiān)測血糖。排除標(biāo)準(zhǔn)：合并急性并發(fā)癥(如糖尿病酮癥、酮癥酸中毒、高滲性昏迷等)、各種應(yīng)激、妊娠、急慢性感染、嚴(yán)重心肺功能不全、肝腎功能不全、嚴(yán)重貧血、腫瘤、甲亢等，合并風(fēng)濕及免疫系統(tǒng)疾病、抑郁、躁狂等精神疾病，有含巰基藥物、免疫抑制劑、糖皮質(zhì)激素的使用史，無自主能力及合并有其他影響糖代謝者。兩組年齡、性別、病程、體重指數(shù)(BMI)和HbA1c比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P> 0.05)，見表1。

表1 研究對象基本情況比較

1.2方法一般資料搜集：收集研究對象的年齡、性別、病程、BMI、糖化血紅蛋白等基礎(chǔ)資料，統(tǒng)計(jì)空腹和三餐后2 h血糖數(shù)據(jù)進(jìn)行分析。IAA檢測使用酶聯(lián)免疫法測定，采用BIOMERICA公司生產(chǎn)的Isletest-IAA試劑盒。

1.3觀察指標(biāo)以病歷所記錄的入院前連續(xù)3天所有血糖、所有空腹血糖、所有餐后血糖的數(shù)據(jù)計(jì)算計(jì)比較分析，以臨床常用的：平均血糖水平(mean blood glucose，MBG)、血糖水平標(biāo)準(zhǔn)差(standard deviation of blood glucose，SDBG)、變異系數(shù)(Coefficient of variation，CV)、最大血糖波動(dòng)幅度(Largest amplitude of glycemic excursions，LAGE)、日間血糖平均絕對差(Absolute means of daily diffrences，MODD)、低血糖指數(shù)(LBMI)作為血糖波動(dòng)評價(jià)指標(biāo)，根據(jù)2013中國T2DM防治指南：低血糖的診斷標(biāo)準(zhǔn)定為BG<3.9 mmol/L。

1.4統(tǒng)計(jì)學(xué)方法統(tǒng)計(jì)分析采用SAS 9.4軟件包完成。定量資料據(jù)正態(tài)性檢驗(yàn)，采用均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差或M(P25，P75)描述，組間比較采用t檢驗(yàn)或秩和檢驗(yàn)，重復(fù)測量數(shù)據(jù)采用重復(fù)測量方差分析或Friedman秩和檢驗(yàn)。定性資料采用n(%)描述，組間比較采用χ2檢驗(yàn)完成。P< 0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1平均血糖水平及血糖譜比較兩組的平均血糖水平隨時(shí)間的變化趨勢基本相似(PLower-bound校正=0.090)。陽性組MBG在整個(gè)觀察期內(nèi)高于陰性組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(F=17.273，P< 0.001)，并且所有空腹及大部分餐后2 h時(shí)點(diǎn)的血糖(后面分析及結(jié)論部分有敘述)在大部分時(shí)點(diǎn)上，陽性組MBG均顯著高于陰性組(圖1)。

圖1 兩組連續(xù)三天各時(shí)點(diǎn)平均血糖水平及血糖譜

空腹1：第1天空腹血糖均值；早餐1：第1天早餐后2 h血糖均值；午餐：第一天午餐后2 h血糖均值；晚餐1：第1天晚餐后2 h血糖均值；余同。 *兩組間比較，P< 0.05

2.2兩組SDBG的比較陽性組連續(xù)3天所有血糖、所有空腹血糖、所有餐后SDBG以及每一天內(nèi)的SDBG均顯著高于陰性組(見表2)，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P< 0.05)。

表2 兩組SDBG比較 (mmol/L)

2.4兩組CV比較陽性組連續(xù)3天的空腹血糖變異系數(shù)(CV-FPG)及餐后2 h變異系數(shù)(CV-PPGall)均高于陰性組(P<0.05)，見表3。

表3 血糖變異系數(shù)比較

2.5兩組LAGE比較陽性組連續(xù)三天所有時(shí)點(diǎn)血糖值極差(LAGE-all)還是分別每天的血糖值極差(LAGE-day)均顯著高于陰性組。進(jìn)一步深入分析發(fā)現(xiàn)，雖然LAGE均呈現(xiàn)隨時(shí)間波動(dòng)幅度逐漸減小的趨勢，但經(jīng)Friedman秩和檢驗(yàn)，陽性組中每天的血糖值極差也有差異，說明波動(dòng)更大，見表4。

表4 兩組血糖波動(dòng)幅度(LAGE，mmol/L)的比較

2.6兩組MODD比較兩組間比較，第一天和第二天MODD(MODD1-2day)差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P< 0.0001)，陽性組高于陰性組；同一組內(nèi)比較，陽性組前兩天MODD高于后兩天(P= 0.0051)，見表5。

表5 日間血糖平均絕對差比較

2.7兩組低血糖發(fā)生率及LBMI的比較陽性組的低血糖發(fā)生率高于陰性組(41.52% vs.24.11%)，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P< 0.05)。以連續(xù)觀察三天的血糖監(jiān)測值計(jì)算LBMI，兩組差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P= 0.4572)。見表6。

表6 兩組低血糖發(fā)生情況及與低血糖指數(shù)LBMI的比較

3 討論

3.1血糖波動(dòng)和胰島素自身抗體的生理意義T2DM患者在血糖總體水平升高的同時(shí)，血糖的波動(dòng)性也呈現(xiàn)出明顯增大的趨勢，它甚至可以獨(dú)立于HBA1c存在，是導(dǎo)致糖尿病慢性并發(fā)癥發(fā)生發(fā)展的又一重要因素。血糖波動(dòng)對機(jī)體的影響主要體現(xiàn)在：一、波動(dòng)的高葡萄糖環(huán)境下視網(wǎng)膜毛細(xì)血管周圍細(xì)胞會(huì)加速凋亡；二、血糖波動(dòng)比持續(xù)高血糖狀態(tài)更容易刺激產(chǎn)生強(qiáng)烈的氧化應(yīng)激反應(yīng)，導(dǎo)致血管內(nèi)皮細(xì)胞及胰島β細(xì)胞的損傷[4]；三、在間斷高濃度葡萄糖環(huán)境下，腎臟組織炎癥因子的合成表達(dá)、膠原合成、細(xì)胞因子分泌等異常增高更加突出；四、波動(dòng)的高血糖環(huán)境下，IGF系統(tǒng)作用加劇，會(huì)加速糖尿病神經(jīng)病變的產(chǎn)生[5]；五是對骨骼系統(tǒng)，血糖波動(dòng)對骨結(jié)合和骨吸收有明顯的抑制作用[6]。使用外源性胰島素部分患者體內(nèi)產(chǎn)生IAA，其對胰島素代謝產(chǎn)生重要影響。使用胰島素進(jìn)行治療時(shí)，大量的游離胰島素與IAA相結(jié)合，胰島素失去生物活性，機(jī)體出現(xiàn)持續(xù)的高血糖狀態(tài)；當(dāng)已經(jīng)結(jié)合的胰島素分子與IAA解離之后，游離胰島素在短時(shí)間內(nèi)急劇增加，又會(huì)導(dǎo)致血糖下降，引起血糖波動(dòng)甚至低血糖發(fā)生[7]。目前，外源性胰島素抗體綜合癥(EIAS)已越來越受到學(xué)界重視。

3.2外源性胰島素誘導(dǎo)的IAA對血糖波動(dòng)的影響為了全面評價(jià)IAA對血糖波動(dòng)的影響，本研究從MBG、SDBG、CV、LAGE、MODD、LBMI等多個(gè)參數(shù)對IAA陽性組和陰性組進(jìn)行比較，發(fā)現(xiàn)陽性組患者血糖波動(dòng)程度明顯更大，這充分說明IAA是影響血糖波動(dòng)的重要因素之一。陽性組在整個(gè)觀察期內(nèi)的整體MBG高于陰性組，具體到不同時(shí)點(diǎn)，除第一天、第二天午餐后2 h和第三天午餐后2 h、晚餐后2 h之外，各時(shí)點(diǎn)陽性組MBG均高于陰性組，同時(shí)，陽性組平均血糖水平更高，IAA陽性患者的血糖總體水平偏離平均血糖的幅度更大，波動(dòng)明顯。在消除平均血糖水平不同對變異程度的影響之后，IAA陽性患者的血糖變異程度更大，CV-PPG因受影響因素較多，研究僅作參考。

無論是所有獲取血糖監(jiān)測值的LAGE，還是分別每一天內(nèi)血糖監(jiān)測值的LAGE，陽性組均高于陰性組。而同一組內(nèi)三天之間的血糖極差，雖然均呈現(xiàn)隨時(shí)間波動(dòng)幅度逐漸減小的趨勢，但經(jīng)Friedman秩和檢驗(yàn)，陰性組差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P= 0.8373)，而陽性組有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P =0.0013)。提示陽性組日間和日內(nèi)的血糖波動(dòng)更大。綜合兩組間MODD比較和同一組內(nèi)MODD比較，IAA陽性患者的日間血糖變異程度大。

低血糖相關(guān)及LBMI：研究顯示，陽性組的低血糖發(fā)生率要顯著高于陰性組(41.52% vs.24.11%)，糾正了住院天數(shù)、性別、年齡等因素后，經(jīng)Poisson回歸分析，陽性組的低血糖發(fā)生次數(shù)較陰性組顯著增高，以上結(jié)果提示IAA可能是T2DM低血糖發(fā)生的影響因素之一，同時(shí)進(jìn)一步提示其為血糖波動(dòng)的影響因素。此次研究中LBMI無差異可能是由于我們的血糖值選擇上餐后血糖多于空腹血糖，并缺乏夜間的血糖監(jiān)測，故導(dǎo)致了陰性的結(jié)果。

既往國內(nèi)外的關(guān)于IAA與血糖波動(dòng)的研究不少，但多以動(dòng)態(tài)血糖監(jiān)測數(shù)據(jù)作為參考，同時(shí)樣本量較少，本研究主要采用了更貼合臨床開展的poct血糖監(jiān)測數(shù)據(jù)，同時(shí)樣本量大，論證更充分，同時(shí)更加側(cè)重于實(shí)用性，能更好的為臨床醫(yī)療工作服務(wù)。

3.3如何有效控制血糖波動(dòng)在臨床工作中，糖尿病的治療通常以血糖監(jiān)測值作為觀察調(diào)控指標(biāo)，用來判斷和調(diào)整外源性胰島素用量。但經(jīng)常會(huì)出現(xiàn)患者的血糖水平難以控制的情況，一味增加胰島素用量不僅無法有效降低血糖，甚至出現(xiàn)異常增高，部分患者還可能發(fā)生突發(fā)性及延遲性低血糖事件。一旦發(fā)現(xiàn)使用外源性胰島素的T2DM患者，其胰島素劑量、時(shí)間點(diǎn)等與血糖水平不匹配，呈現(xiàn)出較大的波動(dòng)性，此時(shí)就應(yīng)該特別注意檢測IAA，以助于調(diào)整治療方案。

2型糖尿病患者血糖波動(dòng)的管理與高血壓患者血壓波動(dòng)的管理類似，除要求平均血壓達(dá)標(biāo)之外，還要考慮其血壓水平是否平穩(wěn)。Cryer[8]指出：一次嚴(yán)重的醫(yī)源性低血糖事件，伴或不伴其隨之誘發(fā)的心血管事件，都可能會(huì)將一生維持血糖水平在正常范圍內(nèi)所帶來的益處給抵消掉。因此，一個(gè)好的血糖治療方案應(yīng)該是在HbA1c達(dá)標(biāo)的同時(shí)，兼顧血糖上下起伏的幅度和頻率，減少和防控血糖波動(dòng)，盡量避免低血糖發(fā)生。對于使用外源性胰島素后，血清中出現(xiàn)IAA陽性的T2DM患者，不能僅僅以HbA1c達(dá)標(biāo)作為控制血糖的唯一目標(biāo)，需密切注意血糖波動(dòng)的情況，監(jiān)測心血管事件，合理調(diào)整治療方案，優(yōu)化血糖管理，以減少并發(fā)癥，防控低血糖等不良事件發(fā)生。

由于本研究為回顧性觀察研究，難以排除所有可能的混雜因素，因果論證強(qiáng)度較弱，只能說明IAA可能為導(dǎo)致血糖波動(dòng)的相關(guān)因素之一，還不能從病理學(xué)角度闡釋清楚IAA對血糖波動(dòng)的影響機(jī)制，仍有待更豐富的研究成果加以論證和補(bǔ)充。