周詠梅，舒 燕

(四川省醫(yī)學(xué)科學(xué)院· 四川省人民醫(yī)院，四川 成都 610072)

【Keywords】 Hypertension；Insulin resistance；Tumor necrosis factor-α

最近的研究表明，原發(fā)性高血壓患者群體中也存在葡萄糖不耐受，高胰島素血癥和胰島素抵抗并發(fā)癥[1，2]。研究證實(shí)腫瘤壞死因子(Tumor necrosis factor-α，TNF-α)可能與血管緊張素II相互作用并在大鼠的血壓調(diào)節(jié)過(guò)程中發(fā)揮著中藥作用[3～5]。這提示骨骼肌TNF-α與胰島素抵抗和高血壓有關(guān)，血管緊張素II可能是調(diào)節(jié)骨骼肌TNF-α的因素之一。 然而，高血壓患者血漿TNF-α水平是否升高尚不清楚。TNF-α是否在原發(fā)性高血壓患者發(fā)生胰島素抵抗綜合征中發(fā)揮特定作用尚不清楚。為了解決這些問(wèn)題，我們檢測(cè)高血壓受試者和血壓正常對(duì)照組的血漿中TNF-α水平，并探究其在高血壓患者發(fā)生胰島素抵抗中的病理生理機(jī)制。

1 資料與方法

1.1一般資料我院2017 年 1～12 月初次住院的未系統(tǒng)治療的原發(fā)性高血壓非糖尿病患者40 例，其中男19例，女21 例，年齡(52.4±10.3)歲，均符合2005 年《中國(guó)高血壓防治指南》原發(fā)性高血壓診斷標(biāo)準(zhǔn)，收縮壓≥ 140 mmHg 或舒張壓≥90 mmHg。排除標(biāo)準(zhǔn)：常規(guī)尿蛋白檢測(cè)陽(yáng)性者、晨尿白蛋白≥150 mg/L、糖尿病、原發(fā)性腎臟疾病、血肌酐≥154 μmol/L、尿路感染、發(fā)熱、痛風(fēng)、有心力衰竭癥狀的心功能不全及無(wú)心力衰竭癥狀但左室射血分?jǐn)?shù)(LVEF)<50%、冠心病、腦卒中、短暫腦缺血發(fā)作、惡性腫瘤等。BMI匹配的正常血壓35例健康志愿者作為對(duì)照組，其中男17例，女18例，年齡(47.5±9.6)歲。研究對(duì)象未正在服用任何已知影響脂質(zhì)或碳水化合物代謝的藥物。

1.2方法經(jīng)過(guò)詳細(xì)的體格檢查后，兩組參與者在禁食過(guò)夜后抽取靜脈血樣，測(cè)定血漿葡萄糖，胰島素、膽固醇、甘油三酯及TNF-α濃度。評(píng)估胰島素抵抗根據(jù)體內(nèi)平衡評(píng)估模型(HOMA-IR)公式：空腹胰島素(mU/ml)×空腹血糖(mmol/L)/22.5。采用酶聯(lián)免疫吸附試驗(yàn)測(cè)定TNF-α濃度。抽空腹靜脈血3～4 ml，于4 ℃下離心10 min(2000 r/min)取上清液分裝，置于-20 ℃冰箱中保存待測(cè)。入選者均由專(zhuān)人用標(biāo)準(zhǔn)方法規(guī)范測(cè)量血壓、身高、體重，日立-1622型全自動(dòng)生化儀測(cè)定生化指標(biāo)，包括血肌酐、尿素氮、尿酸等。

1.3統(tǒng)計(jì)學(xué)方法使用SPSS 18.0 統(tǒng)計(jì)軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析，計(jì)量資料以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差表示，組間比較采用t檢驗(yàn)或方差分析；計(jì)數(shù)資料用頻數(shù)和百分率表示，組間比較采用卡方檢驗(yàn)。P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1兩組主要生化指標(biāo)特征比較原發(fā)高血壓組和對(duì)照組的年齡、BMI、空腹血糖、膽固醇比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P> 0.05)。 原發(fā)性高血壓患者血清胰島素/甘油三酯及TNF-α水平顯著高于對(duì)照組(P< 0.05)。見(jiàn)表1。

表1 原發(fā)性高血壓患者和對(duì)照組的臨床生化指標(biāo)特征

2.2原發(fā)性高血壓患者TNF-α水平與BMI、HOMAIR的相關(guān)性分析原發(fā)性高血壓組(r=0.65，P<0.005)和血壓正常組(r=0.77，P<0.005)中的TNF-α水平與BMI呈均顯著正相關(guān)(圖 1)。 但TNF-α水平與HOMA IR之間無(wú)相關(guān)性。

圖1 原發(fā)性高血壓患者TNF-α水平與BMI、HOMA IR之間相關(guān)性 a：原發(fā)性高血壓組；b：對(duì)照組

3 討論

TNF-α主要由巨噬細(xì)胞產(chǎn)生，也可由其它類(lèi)型細(xì)胞如T細(xì)胞和成纖維細(xì)胞產(chǎn)生[2，6]。目前，已經(jīng)鑒定了兩種TNF-α受體并根據(jù)其分子量大小分別命名為p55 TNFR(TNFR1)和p75 TNFR(TNFR2)，且兩種受體幾乎在所有的組織中表達(dá)，但是比例不同。TNFR2似乎是發(fā)揮TNF-α大部分生物學(xué)效應(yīng)的受體，并且可以增加局部TNF-α的濃度。研究發(fā)現(xiàn)，TNF-α可以在脂肪細(xì)胞組織表達(dá)，并在肥胖人群中具有較高濃度[7～9]。脂肪組織和骨骼肌TNF-α mRNA表達(dá)與體脂百分比、體重指數(shù)和高胰島素血癥水平具有相關(guān)性[10～12]。體外細(xì)胞實(shí)驗(yàn)表明TNF-α處理培養(yǎng)的小鼠脂肪細(xì)胞能誘導(dǎo)胰島素受體底物1(Insulin receptor substrate，IRS-1)的絲氨酸磷酸化并將IRS-1轉(zhuǎn)化為胰島素受體酪氨酸激酶活性的抑制劑[13，14]。

胰島素抵抗與TNF-α之間的關(guān)系之前曾報(bào)道過(guò)糖尿病和非糖尿病患者。盡管已經(jīng)證明TNF-α可能參與調(diào)節(jié)大鼠血壓調(diào)節(jié)，但高血壓患者血液中TNF-α水平與胰島素抵抗之間的關(guān)系從未得到解決。我們的研究結(jié)果顯示高血壓患者的胰島素抵抗和血漿TNF-α水平高于正常血壓患者，但胰島素抵抗與血漿TNF-α水平無(wú)相關(guān)性。

Ferreri等[15]研究發(fā)現(xiàn)與血壓正常的對(duì)照組相比，Ang II賴(lài)性高血壓大鼠髓質(zhì)粗大的升支小管可以產(chǎn)生較高水平的TNF-α和PGE2。他們報(bào)道TNF-α和PGE2參與反對(duì)Ang II壓力調(diào)節(jié)機(jī)制。Testa與其合作者[16]測(cè)定TNF-α，其可溶性II型受體(sTNF-RII)及其可溶性受體/受體拮抗劑在具有不同嚴(yán)重程度的頑固性心力衰竭患者中的循環(huán)水平。他們發(fā)現(xiàn)，sTNF-RII及其可溶性受體/受體拮抗劑的水平升高高于細(xì)胞因子本身水平升高的患者。他們得出結(jié)論：sTNF-RII的循環(huán)水平分別比TNF-α的循環(huán)水平更敏感。

在一項(xiàng)人體研究中，Milson及其同事發(fā)現(xiàn)，老年高血壓非胰島素依賴(lài)型糖尿病(NIDDM)患者的血漿TNF-α水平與胰島素敏感性相關(guān)[17]。 另一方面，在一組芬蘭和德國(guó)非糖尿病患者中，血漿中TNF-α與胰島素敏感性無(wú)關(guān)。 Pfeiffer和同事證實(shí)，與非糖尿病對(duì)照組相比，男性2型糖尿病患者的血漿中TNF-α升高，而女性糖尿病患者則無(wú)此現(xiàn)象。這些報(bào)道是不一致的，可能是因?yàn)門(mén)NF-α不能作為內(nèi)分泌因子發(fā)揮作用，而是以旁分泌的方式發(fā)揮功能，這是通過(guò)吸收組織并靶向肌肉產(chǎn)生[18]。HOMA-IR作為從空腹葡萄糖和胰島素濃度評(píng)估胰島素抗性和分泌的方法。 Haffner等調(diào)查胰島素抵抗和降低胰島素分泌，以預(yù)測(cè)NIDDM的發(fā)展，并表明HOMA-IR提供了一個(gè)有用的模型來(lái)評(píng)估胰島素抵抗和β細(xì)胞功能的流行病學(xué)研究，其中只有空腹樣本[19]。他們建議，HOMA-IR估計(jì)應(yīng)該被認(rèn)為是胰島素抵抗的一個(gè)相對(duì)值而不是絕對(duì)值。Sheu等[20]研究了TNF-α啟動(dòng)子基因多態(tài)性在-238和-308高血壓和血壓正常的中國(guó)人，在他們的研究中，高血壓患者和血壓正常者的空腹血漿TNF-α濃度沒(méi)有差異。胰島素敏感性(無(wú)論是通過(guò)胰島素抑制試驗(yàn)還是穩(wěn)態(tài)模型評(píng)估指數(shù)來(lái)衡量)在高血壓或正常血壓患者的-308位點(diǎn)的基因型之間沒(méi)有差異。他們得出結(jié)論，TNF-α啟動(dòng)子基因多態(tài)性位點(diǎn)-238和-308在中國(guó)人患有或不患有高血壓的胰島素抵抗發(fā)病機(jī)制中不起主要作用。

總之，我們的數(shù)據(jù)表明，高血壓患者血漿中TNF-α水平高于正常對(duì)照組。然而，TNF-α和HOMA IR之間沒(méi)有相關(guān)性。這些結(jié)果表明TNF-α可能以旁分泌方式而不是內(nèi)分泌因子起作用。TNF-α對(duì)高血壓患者胰島素抵抗的影響值得進(jìn)一步研究。