周 浩，陳 兵，黃 敏，龔恒萃

(四川省宜賓市第二人民醫(yī)院耳鼻咽喉科，四川 宜賓 644000)

阻塞性睡眠呼吸暫停低通氣綜合征(obstructive sleep apnea hypopnea syndrome，OSAHS)是較為常見的疾病，可發(fā)生于任何年齡。夜間多導(dǎo)睡眠監(jiān)測(polysomno-graphy，PSG)檢查是目前診斷OSAHS的標(biāo)準(zhǔn)方法[1]，但由于兒童不易配合，給檢查造成一定的困難。另外，一些基層醫(yī)院尚沒有條件行PSG檢測。

OSAHS的主要病理生理改變是引起低氧血癥。血管內(nèi)皮生長因子(VEGF)、腫瘤壞死因子-α(TNF-α)是目前比較公認(rèn)的低氧相關(guān)細(xì)胞因子，反復(fù)缺氧可以活化VEGF基因的轉(zhuǎn)錄和增強VEGF mRNA的穩(wěn)定性，從而增加VEGF的表達和促進內(nèi)皮細(xì)胞增殖[2]；缺氧還可引起機體免疫系統(tǒng)功能活性改變，激活體內(nèi)的炎癥因子，使TNF-α生成增多，進而導(dǎo)致呼吸肌張力減弱以及收縮功能降低[3]。本研究通過檢測并比較OSAHS患兒和健康兒童血漿中VEGF和TNF-α的濃度，探討OSAHS兒童血漿VEGF、TNF-α濃度與OSAHS嚴(yán)重程度的關(guān)系，旨在探索VEGF和TNF-α作為反映機體低氧狀況的敏感指標(biāo)在OSAHS診斷中，特別是兒童不配合PSG檢查，或無條件行PSG檢查者中的輔助診斷作用。現(xiàn)將相關(guān)研究報道如下。

1 資料與方法

1.1一般資料選擇2013年1月至2014年6月，因睡眠時打鼾就診且住院治療于我科的3～10歲OSAHS患兒32例，經(jīng)PSG檢查，均符合2006年中華醫(yī)學(xué)會擬定的兒童OSAHS診療指南(烏魯木齊)標(biāo)準(zhǔn)[4]，其中男18例，女14例，年齡(6.1±0.7)歲；輕度6例、中度11例、重度15例。同時選取無睡眠打鼾及OSAHS相關(guān)癥狀的3～10歲健康兒童28例作為對照組，男15例，女13例，年齡(6.3±0.5)歲。排除標(biāo)準(zhǔn)：有心肺疾病、神經(jīng)肌肉疾病、遺傳病或腫瘤的患兒。

1.2方法

1.2.1PSG監(jiān)測 采用美國偉康公司的 Alice-3 型 PSG，睡眠分期參照標(biāo)準(zhǔn)電腦輔助手工分期，各導(dǎo)聯(lián)的放置按照標(biāo)準(zhǔn) PSG 進行。行PSG檢測，同一專業(yè)人員分析監(jiān)測結(jié)果，以2006年中華醫(yī)學(xué)會擬定的兒童OSAHS診療指南(烏魯木齊)標(biāo)準(zhǔn)診斷[1]。每夜睡眠過程中阻塞性呼吸暫停指數(shù)(OAI)大于1次/小時或呼吸暫停低通氣指數(shù)(AHI)大于5次/小時，每次持續(xù)時間≥2個呼吸周期；最低動脈血氧飽和度(LSaO2)低于0.92定義為低氧血癥。滿足以上兩條可以診斷OSAHS。OSAHS兒童病情程度判斷，根據(jù)2007年中華醫(yī)學(xué)會耳鼻咽喉科學(xué)分會兒童OSAHS病情程度和診斷依據(jù)[3]。將OSAHS患兒分為輕度、中度和重度三個亞組，其中輕度6例、中度11例、重度15例。

1.2.2血漿VEGF、TNF-α檢測 受試者隔夜禁食 12 h，早晨7：00左右收集受試者外周靜脈血4 ml于含EDTA的試管內(nèi)，立即1000 rpm離心30 min，收集上清液置-80 ℃冰箱保存待成批測量。分別使用VEGF ELISA試劑盒、TNF-αELISA試劑盒檢測血漿中VEGF、TNF-α濃度。標(biāo)本符合：①無溶血；②清澈透明；③解凍1次；④保存時間不超過半年。

1.3統(tǒng)計學(xué)方法數(shù)據(jù)采用SPSS軟件處理，VEGF、TNF-α濃度以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差表示，組間兩兩比較采用t檢驗，三組比較采用方差分析及SNK-q檢驗。P< 0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1OSAHS患兒與健康兒童血液指標(biāo)比較本研究中健康對照組28例，PSG診斷OSAHS患兒32例，OSAHS患兒血漿中VEGF以及TNF-α均顯著高于健康兒童(均P< 0.05)，見表1。

表1 兩組兒童血漿VEGF、TNF-α濃度

2.2OSAHS不同病情程度亞組中血液指標(biāo)比較病情重的OSAHS患兒中，VEGF、TNF-α濃度高于病情輕者(均P<0.05)，見表2。

表2 OSAHS不同程度亞組血漿VEGF、TNF-α濃度比較

3 討論

SAHS是現(xiàn)被認(rèn)為是一種睡眠相關(guān)的缺氧性疾病，可分為OSAHS、中樞性睡眠呼吸暫停低通氣綜合征(CSAHS)和混合性睡眠呼吸暫停低通氣綜合征(MSAHS)，其中以O(shè)SAHS最常見[5]。兒童OSAHS的發(fā)病高峰期是5～8歲，由于各地學(xué)者采用診斷標(biāo)準(zhǔn)不一，文獻報道的兒童OSAHS發(fā)病率在0.7%～10.3%[6]，OSAHS的特點是以睡眠間斷性上氣道部分或完全梗阻為特點的睡眠呼吸紊亂。OSAHS的病理生理過程為睡眠期間反復(fù)發(fā)生高碳酸血癥和低氧血癥，從而導(dǎo)致白天過度嗜睡，生活質(zhì)量下降，及肺、心、腦血管功能減弱。臨床所見為張口呼吸、睡眠打鼾、反復(fù)驚醒、憋氣、多動、遺尿、多汗等，可發(fā)生白天嗜睡。長時間的張口呼吸可以引起明顯的頜面部發(fā)育畸形，從而形成“腺樣體面容”。嚴(yán)重者可能會發(fā)展為記憶力下降、認(rèn)知缺陷、行為異常、學(xué)習(xí)困難、生長發(fā)育遲緩、高血壓、肺動脈高壓、右心衰竭及其他心血管疾病[4]。PSG檢查被認(rèn)為是睡眠呼吸障礙性疾病診斷的“金標(biāo)準(zhǔn)”，但兒童行PSG較成人更困難，兒童可能因PSG的檢查需要的特殊實驗室環(huán)境產(chǎn)生恐懼心理，影響正常的睡眠監(jiān)測，且對頭部要粘貼電極及身體約束恐懼，不易配合對PSG的檢查[7]。另外由于PSG檢查設(shè)備較貴，很多基層醫(yī)院尚沒有條件行PSG檢測，也給兒童OSAHS的診斷帶來諸多困難。

VEGF是一種具有多種功能的細(xì)胞生長因子，擁有兩大重要功能：增加血管通透性和促進血管內(nèi)皮細(xì)胞的分裂增生[8]。OSAHS是被公認(rèn)的一種與睡眠相關(guān)性的缺氧性疾病。OSAHS所引起的缺氧狀態(tài)，對VEGF蛋白的合成及VEGF基因的表達具有強大的刺激作用。因此缺氧是VEGF最重要的影響因素。近年來，國外有學(xué)者陸續(xù)報道OSAHS患者血漿中的VEGF濃度明顯高于正常人，并且與晚上的缺氧程度呈正相關(guān)。VEGF 在正常成人和動物中表達水平較低，而在一些代謝旺盛、血管豐富的組織中表達水平較高，而且在一些病理情況下，VEGF可發(fā)生過量表達，血漿或血清中均可檢測出VEGF濃度。缺氧狀態(tài)下，細(xì)胞分泌VEGF明顯增強，表明缺氧可以上調(diào)VEGF的血漿中的含量。缺氧刺激下，細(xì)胞合成一種缺氧誘導(dǎo)蛋白，該蛋白能刺激正常的缺氧感受基因，從而上調(diào)血漿中VEGF的含量。睡眠呼吸暫停所致的機體反復(fù)缺氧狀態(tài)可刺激VEGF的生成，VEGF的增加可能代表著機體對睡眠缺氧的一種反應(yīng)[9]。對OSAHS患者來說，VEGF上調(diào)是對缺氧的反應(yīng)狀態(tài)。

臨床上診斷OSAHS的PSG均在睡眠實驗室進行，因此患兒的睡眠狀態(tài)與平時在家中的情況存在差異，單憑一個晚上的AHI和血氧飽和度監(jiān)測，有可能出現(xiàn)假陰性或者輕估病情，若結(jié)合VEGF的含量變化，可以更加準(zhǔn)確地反映患兒的真實情況。檢測VEGF的濃度可以幫助醫(yī)生更好地獲知患兒的病情，選擇正確的治療方案。因此，VEGF可望作為診斷的參考指標(biāo)之一。

TNF-α為促炎細(xì)胞因子，并且是啟動抗菌炎癥反應(yīng)的關(guān)鍵細(xì)胞因子。主要是由活化的單核-巨噬細(xì)胞生成，抗原刺激的T細(xì)胞、活化的NK細(xì)胞和肥大細(xì)胞也可產(chǎn)生，通過促進炎癥進程如增加黏附分子的產(chǎn)生參與動脈粥樣硬化的形成[10]，同時也是重要的促進睡眠因子，參加睡眠的調(diào)整，并在調(diào)節(jié)睡眠，改善白天嗜睡和疲勞中起重要作用[11]，此外TNF-α在非2型糖尿病患者體內(nèi)還參加胰島素的分泌作用和胰島素敏感度的調(diào)節(jié)[10]。有人推測TNF-α可能在OSAHS的發(fā)病中起作用，循環(huán)中增加的TNF-α的含量可能會促進喉部吸氣肌功能障礙從而加重睡眠呼吸暫停[12]。動物試驗也說明給予動物TNF-α可誘導(dǎo)NREM睡眠增加[13]。

目前對阻塞性睡眠呼吸暫停低通氣綜合佂與血清/血漿VEGF、TNF-α關(guān)系的研究多限于成人的研究。兒童OSAHS體內(nèi)TNF-α的研究的相關(guān)報道少見。本研究發(fā)現(xiàn)OSAHS兒童體內(nèi)VEGF和TNF-α較健康兒童升高，和文獻報道結(jié)果一致[14]。本研究還首次比較不同程度OSAHS亞組兒童之間的VEGF、TNF-α濃度水平，發(fā)現(xiàn)OSAHS病情程度越重，VEGF、TNF-α濃度越高，提示VEGF和TNF-α濃度水平和OSAHS患兒嚴(yán)重程度相關(guān)，能在一定程度上反映OSAHS患兒的嚴(yán)重程度，進一步指導(dǎo)此類患兒的臨床診治工作。

對VEGF、TNF-α的研究有助于對OSAHS臨床表現(xiàn)及心血管并發(fā)癥的發(fā)病機理進一步了解。因此，檢測VEGF、TNF-α對OSAHS患兒初篩、輔助診斷、判斷病情具有重要意義，也可以為沒有條件行PSG檢查的醫(yī)療單位為兒童提供一種簡便初篩方法。