何 偉

(陜西中醫(yī)藥大學(xué)基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)院，陜西 咸陽 712046)

受到社會(huì)進(jìn)步、環(huán)境污染、生活方式、飲食習(xí)慣等因素影響，世界范圍內(nèi)惡性腫瘤的發(fā)病率節(jié)節(jié)攀升，在我國惡性腫瘤已成為城鄉(xiāng)居民的第一位死因[1]，其中肺癌以其高發(fā)病率及死亡率位居各種惡性腫瘤之首。中醫(yī)藥學(xué)基于辨證施治的個(gè)體化治療理念，在改善肺癌中晚期生活質(zhì)量、減低放化療不良反應(yīng)等方面具有顯著特色及優(yōu)勢(shì)。本研究采取關(guān)聯(lián)規(guī)則挖掘結(jié)因子分析方法，挖掘現(xiàn)代中醫(yī)藥治療肺癌組方配伍的核心藥物、藥對(duì)、藥組，可以揭示現(xiàn)代中醫(yī)藥治療肺癌用藥規(guī)律，提高肺癌臨床辨治水平及效果，對(duì)于延長肺癌患者存活期、改善臨床癥狀表現(xiàn)，具有重要的現(xiàn)實(shí)指導(dǎo)意義。

1 資料與方法

1.1 檢索策略

以篇名or關(guān)鍵詞“肺癌”，and主題詞“中醫(yī)”，檢索中國知網(wǎng)(CNKI)期刊文獻(xiàn)數(shù)據(jù)庫(1949-2017)，檢索時(shí)間為2017年3月12日。

1.2 納入標(biāo)準(zhǔn)

明確診斷為肺癌的臨床試驗(yàn)類、證治經(jīng)驗(yàn)類、醫(yī)案類文獻(xiàn)(只取首診方劑)；組方完整，具有明確藥物組成。

1.3 排除標(biāo)準(zhǔn)

綜述類文獻(xiàn)；方劑名稱及藥物組成相同；有明確治療方劑名稱而無具體藥物；治法及藥物組成相同、劑量稍有不同者, 保留最早發(fā)表者；藥物組成嚴(yán)重缺失者(保密或遺漏)；治療肺癌的中藥注射劑；治療肺癌的藥膳/足浴。治療藥物致肺癌不良反應(yīng)，如皮疹、腹瀉等；動(dòng)物實(shí)驗(yàn)類文獻(xiàn)。

1.4 數(shù)據(jù)庫建立及清洗

摘取用藥相關(guān)信息，包括研究者、發(fā)表年份、研究類型、疾病類型、疾病分期、證候類型、方劑名稱、藥物組成等。規(guī)范數(shù)據(jù)庫藥物名稱，如生半夏、法半夏、姜半夏、制半夏、清半夏等統(tǒng)一命名為半夏；沙參、北沙參、南沙參統(tǒng)一命名為沙參；制南星、膽南星、天南星統(tǒng)一命名為南星；重樓、蚤休、七葉一枝花統(tǒng)一命名為重樓；栝樓皮、栝樓殼、全栝樓統(tǒng)一命名為栝樓等。雙人雙機(jī)獨(dú)立錄入，將藥物變量轉(zhuǎn)換為二分類啞變量，并一致性校驗(yàn)建立Excel數(shù)據(jù)庫。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

采用IBM SPSS Statistics 20.0進(jìn)行描述性分析，計(jì)算治療肺癌常用藥物使用頻次及百分率。關(guān)聯(lián)規(guī)則分析采用IBM SPSS Modeler 14.1，以Apriori算法構(gòu)建肺癌用藥的關(guān)聯(lián)規(guī)則模型，參數(shù)設(shè)置為最低條件支持度10.0，最小規(guī)則置信度(%)60.0，最大前項(xiàng)數(shù)為5。因子分析采用IBM SPSS Modeler 14.1，提取方法為Alpha因子法，運(yùn)行模式為專家，僅使用完整記錄，收斂最大迭代次數(shù)為25，提取特征值>1的因子，采用Quartimax四次方最大值法旋轉(zhuǎn)成分矩陣，隱藏<0.1的因子負(fù)荷量。

2 結(jié)果

2.1 文獻(xiàn)分布特征

共檢索到1418篇中醫(yī)藥治療肺癌研究文獻(xiàn)，其中1975年首見中醫(yī)藥治療晚期肺癌療效觀察報(bào)道[2]，至2001年間文獻(xiàn)發(fā)表均在10篇左右，而在2005至2016年間中醫(yī)藥治療肺癌文獻(xiàn)發(fā)表量遞增明顯，2005年25篇，2006年34篇，2007年61篇，2008年59篇，2009年71篇，2010年76篇，2011年110篇，2012年88篇，2013年127篇，2014年155篇，2015年144篇，2016年176篇。

2.2 文獻(xiàn)一般特征分析

經(jīng)標(biāo)題及全文閱讀，最終納入401篇文獻(xiàn)，計(jì)617首肺癌證治方劑。方劑來源：證治經(jīng)驗(yàn)類124首，臨床試驗(yàn)類348首，醫(yī)案類145首；肺癌分期：早期5首，中期5首，中晚期82首，晚期233首，分期未明292首；肺癌類型：非小細(xì)胞肺癌252首，小細(xì)胞肺癌16首，各型肺癌349首。

2.3 常用藥物頻次分析

表1顯示，治療肺癌常用藥物使用頻次≥30次共計(jì)63味藥物，居于前20位藥物使用頻次大于200次，藥物分別為黃芪、白術(shù)、麥冬、茯苓。

表1 現(xiàn)代中醫(yī)藥治療肺癌常用藥物頻次(%)

2.4 現(xiàn)代中醫(yī)藥治療肺癌藥物組方配伍關(guān)聯(lián)規(guī)則分析

在頻次≥30次的63味常用藥物中，因甘草及大棗多用于調(diào)和藥性，影響組方配伍規(guī)律挖掘結(jié)果的準(zhǔn)確性故予以排除。共有61味藥物用于關(guān)聯(lián)規(guī)則分析，得到61條用藥規(guī)則，其中常用藥對(duì)規(guī)則20條，3味常用藥組規(guī)則34條，4味常用藥組規(guī)則7條。各類規(guī)則提升度均>1，表示均為有效規(guī)則。

2.4.1 常用藥對(duì)分析 表2顯示，在治療肺癌的常用20條藥對(duì)中規(guī)則置信度居前10的藥對(duì)。其中，黃芪與女貞子的置信度為76.8，指使用女貞子治療肺癌時(shí)有76.8%可能性同時(shí)配伍使用黃芪，其前項(xiàng)支持度11.2%，規(guī)則支持度8.59%。

表2 現(xiàn)代中醫(yī)藥治療肺癌常用2味藥對(duì)關(guān)聯(lián)規(guī)則(%)

2.4.2 常用3味藥組分析 表3顯示，治療肺癌常用3味藥組存在34條關(guān)聯(lián)規(guī)則置信度居前10的藥組。其中，黨參and茯苓與白術(shù)的置信度為85.0，指黨參與茯苓配伍使用時(shí)有85.0%可能性同時(shí)配伍白術(shù)，其前項(xiàng)支持度16.2%，規(guī)則支持度13.8%。

表3 現(xiàn)代中醫(yī)藥治療肺癌常用3味藥組關(guān)聯(lián)規(guī)則比較(%)

2.4.3 常用4味藥組分析 表4顯示，治療肺癌常用4味藥組存在7條關(guān)聯(lián)規(guī)則。其中，陳皮and茯苓and白術(shù)與半夏的置信度為75.0，指陳皮、茯苓、白術(shù)配伍使用時(shí)，有75.0%可能性同時(shí)配伍半夏，其前項(xiàng)支持度10.4%，規(guī)則支持度7.8%。

表4 現(xiàn)代中醫(yī)藥治療肺癌常用4味藥組關(guān)聯(lián)規(guī)則比較(%)

2.5 現(xiàn)代中醫(yī)藥治療肺癌藥物組方配伍因子分析

表5顯示，共提取到22個(gè)公因子，其核心藥物組成為麥冬與沙參、白術(shù)與茯苓、石見穿與石上柏、當(dāng)歸與白芍、守宮與浙貝、半邊蓮與半枝蓮、赤芍與桃仁、山茱萸與山藥、女貞子與黃精、杏仁與栝樓、百部與魚腥草、雞內(nèi)金與麥芽、葶藶子與豬苓、鱉甲與川貝、人參與南星、三七與重樓，而丹參、牡丹皮、太子參、莪術(shù)、桑白皮、蜂房為獨(dú)立因子。

表5 現(xiàn)代中醫(yī)藥治療肺癌常用藥物的Alpha因子分析

3 討論

現(xiàn)代中醫(yī)藥治療肺癌常用藥物前10味為黃芪、白術(shù)、麥冬、茯苓、白花蛇舌草、沙參、半夏、黨參、薏苡仁、陳皮。其中黃芪入脾肺經(jīng)，味甘性溫，為補(bǔ)氣之圣藥；黨參亦歸脾肺經(jīng)，功效補(bǔ)中益氣、生津養(yǎng)血；而陳皮、白術(shù)、茯苓、半夏、薏苡仁等均具有補(bǔ)脾、燥濕、利水、化痰之效。故從常用藥物使用頻次可知，治療肺癌藥物多具有益氣健脾、滋陰清熱、滲濕化痰功效，反證肺癌臨床以氣陰兩虛、痰濕壅盛證為主。

通過關(guān)聯(lián)規(guī)則挖掘得到的治療肺癌常用藥對(duì)中，較具代表性的藥對(duì)為沙參與麥冬、黃芪與黨參、黃芪與女貞子、黃芪與五味子、茯苓與陳皮、茯苓與白術(shù)、白花蛇舌草與半枝蓮，分別體現(xiàn)出養(yǎng)陰生津(肺)、益氣扶正(脾肺)、益氣滋陰(肺肝腎)、益氣養(yǎng)陰(肺)、理氣燥濕(脾)、燥濕利水(脾)、清熱散結(jié)(肺肝脾)等常用肺癌治法。而常用3味藥組配伍，可較為全面地反映上述2味藥對(duì)常用治法，如陳皮、茯苓、白術(shù)藥組涌現(xiàn)出理氣燥濕利水的綜合療效。同時(shí)也發(fā)現(xiàn)未在2味藥對(duì)中體現(xiàn)的新治法，如沙參、麥冬、白花蛇舌草配伍具有滋陰清熱散結(jié)之效，黃芪、白術(shù)、白花蛇舌草配伍收益氣燥濕清熱之功。

通過關(guān)聯(lián)規(guī)則分析獲取的常用4味藥組，主要存在以下3種配伍組合形式，即黨參、白術(shù)、黃芪、茯苓，半夏、茯苓、白術(shù)、陳皮，黨參、半夏、茯苓、白術(shù)。由藥物組成分析可知，其多由四君子湯及二陳湯化裁而來，其中四君子湯為補(bǔ)氣健脾之代表方，二陳湯則是燥濕化痰之基礎(chǔ)方。肺癌臨床表現(xiàn)以肺脾兩虛多見，脾虛水谷不化則見倦怠乏力、食少納呆、大便溏泄，脾虛水濕不運(yùn)、痰濕蘊(yùn)肺則見咳嗽、咯痰、脘腹脹滿，故以四君子湯加減益氣健脾，既扶助正氣不足又可絕生痰之源，而二陳湯主燥化已生之痰，二者加減并用兼收益氣化痰之效，正合肺癌氣虛痰盛之根本病機(jī)。

在研究提取22個(gè)公因子中，特色較為鮮明的配伍及治法為因子3：石見穿(清熱活血散結(jié))與石上柏(清熱解毒止血)配伍，共奏活血止血、清熱散結(jié)之效。因子5：守宮(通絡(luò)散結(jié))與浙貝(化痰開郁散結(jié))配伍，收痰瘀并治之功；因子8：山茱萸與山藥配伍，具有補(bǔ)肝益腎之功；因子10：杏仁與栝樓配伍，可清熱理氣、化痰止咳；因子11：百部與魚腥草配伍，潤肺止咳，解毒消腫；因子12：雞內(nèi)金與麥芽配伍，收消食化積之力；因子13：葶藶子與豬苓配伍，瀉肺利水止咳；因子14：鱉甲與川貝配伍，化痰軟堅(jiān)散結(jié)；因子16：三七與重樓配伍，具有清熱解毒、活血止血之功。即肺癌在肺脾氣陰兩虛證候基礎(chǔ)上，還可表現(xiàn)為毒熱蘊(yùn)結(jié)、瘀血阻滯、痰飲內(nèi)停、飲食積滯、肝腎不足、氣機(jī)郁滯等證候類型。與老年原發(fā)性支氣管肺癌分為脾腎陽虛、痰瘀互結(jié)，肺陰虧虛、脾氣虛弱，痰熱蘊(yùn)肺、氣滯血瘀，陰虛內(nèi)熱、肺氣不利等4種證候的前瞻性研究結(jié)果基本相符[3]。

辨證論治是中醫(yī)藥臨床診療理論的核心內(nèi)容，尤其對(duì)于惡性腫瘤的中醫(yī)藥治療來說，辨證診斷的準(zhǔn)確性及用藥治療的針對(duì)性，是影響生命長短及生存質(zhì)量高低的攸關(guān)大事，而通過數(shù)據(jù)挖掘的肺癌證治用藥規(guī)律研究，可加深肺癌中醫(yī)病因病機(jī)及治則治法的認(rèn)識(shí)，也為肺癌的辨證論治奠定扎實(shí)的研究基礎(chǔ)。在研究中關(guān)聯(lián)規(guī)則通過對(duì)頻繁集數(shù)據(jù)間內(nèi)在關(guān)聯(lián)性分析，挖掘并展示肺癌用藥配伍的客觀規(guī)律，但不能反映數(shù)據(jù)集各變量關(guān)系，而結(jié)合數(shù)據(jù)分類研究的因子分析模型，可較全面地揭示現(xiàn)代中醫(yī)藥治療肺癌藥物的主要類別及其核心藥物，可彌補(bǔ)關(guān)聯(lián)規(guī)則在挖掘用藥配伍規(guī)律中的不足。