趙美英

摘 要：冷凍干燥技術(shù)廣泛應(yīng)用于藥物制劑領(lǐng)域，是一門綜合性很強(qiáng)的技術(shù)。本文對(duì)冷凍干燥技術(shù)過程和影響凍干的因素進(jìn)行了簡單的介紹，同時(shí)也對(duì)傳統(tǒng)凍干機(jī)在自動(dòng)進(jìn)出料系統(tǒng)存在的問題等進(jìn)行了必要的分析，同時(shí)對(duì)系統(tǒng)原理和特點(diǎn)也進(jìn)行了講解，最后探討了凍干劑的選擇以及凍干生產(chǎn)在自動(dòng)進(jìn)出料系統(tǒng)的應(yīng)用以便獲得更好的產(chǎn)品。

關(guān)鍵詞：凍干；全自動(dòng)進(jìn)出料系統(tǒng)；凍干制劑

凍干粉作為一種非常重要的注射劑劑型正在被越來越多地應(yīng)用。無菌潔凈室是藥品制造過程中防止藥品污染的一個(gè)非常重要的區(qū)域，在傳統(tǒng)凍干粉針生產(chǎn)中，無菌核心區(qū)域身穿無菌服的操作人員與藥品直接接觸，因此操作人員便成為了藥品的主要污染源。如何控制人員對(duì)藥品的污染成為一個(gè)亟待解決的問題。在凍干粉針生產(chǎn)中，為了更好地保證產(chǎn)品的質(zhì)量及更好地控制風(fēng)險(xiǎn)，更多地借助于自動(dòng)進(jìn)出料系統(tǒng)和隔離裝置，一方面保護(hù)產(chǎn)品的無菌性，另外一方面相對(duì)于有毒產(chǎn)品來講，對(duì)操作人員也是一種安全保護(hù)。

1 凍干技術(shù)過程和影響因素

真空冷凍干燥包括預(yù)凍、升華干燥和解析干燥三個(gè)階段。每個(gè)階段的技術(shù)因素對(duì)凍干過程和產(chǎn)品質(zhì)量都會(huì)產(chǎn)生重要影響。①預(yù)凍階段的影響因素有配方，凍結(jié)速率，凍結(jié)方式和凍結(jié)時(shí)間等。以配方為例，固體含量較少時(shí)，成品機(jī)械性能較差，容易出現(xiàn)成品塌陷，外觀成型不合格。固體含量較多時(shí)，除會(huì)影響藥液配制過程外，也同樣會(huì)對(duì)成品的外觀產(chǎn)生影響，如萎縮；②升華干燥階段的影響因素有升華溫度，升華速率和加熱方式。以升華溫度為例，要求其接近共熔點(diǎn)溫度，但又不能超過共熔點(diǎn)溫度。如果低于共熔點(diǎn)溫度，則升華的速率降低，升華階段的時(shí)間會(huì)延長。如果升華溫度高于共熔點(diǎn)溫度，則成品就會(huì)發(fā)生萎縮，顏色加深和溶解困難等現(xiàn)象；③解析干燥階段涉及干燥程度的判斷和后續(xù)處理。一般情況下，約有10%的結(jié)合水需要在這一過程中升華，但是與升華干燥過程不同，結(jié)合水的解析需要足夠高的能量，因此需要足夠高且在崩解溫度以下和使物料內(nèi)外具有大蒸汽壓差的高真空。當(dāng)關(guān)閉凍干箱和冷凝器之間的真空閥，箱內(nèi)壓力在1 min內(nèi)上升小于1 kPa，表明凍干可以結(jié)束了（此時(shí)殘留水分約在1-2%之間）。凍干結(jié)束后，應(yīng)在出箱前將干燥的氮?dú)饣蚨栊詺怏w充入箱內(nèi)，再迅速封口或加塞，避免吸潮。

2 傳統(tǒng)凍干機(jī)在自動(dòng)進(jìn)出料系統(tǒng)存在的問題

傳統(tǒng)凍干機(jī)的進(jìn)出料方式主要如下：在完成了半加塞灌裝以后，在A級(jí)層流的保護(hù)下，來人工進(jìn)行裝盤，逐盤轉(zhuǎn)移到層流車內(nèi)，接著在通過人工的方式將層流車推到凍干機(jī)前，并把車內(nèi)的這些盤子逐盤搬到凍干機(jī)的層板上，這一流程內(nèi)容為進(jìn)料方式，其出料方式和進(jìn)料方式相反，在此筆者就不再進(jìn)行詳細(xì)地闡述。盡管該方法在層流保護(hù)下可實(shí)現(xiàn)無安全密封狀態(tài)產(chǎn)品的操作與轉(zhuǎn)運(yùn)，但同時(shí)也存在著較多的問題，其主要表現(xiàn)在以下兩個(gè)方面：①在操作或者轉(zhuǎn)運(yùn)過程中，所需的操作人員較多，且流動(dòng)性也較高，出現(xiàn)交叉污染的幾率較大，同時(shí)還難以滿足B級(jí)區(qū)域的動(dòng)態(tài)標(biāo)準(zhǔn)。當(dāng)層流車推到B級(jí)區(qū)域后，就會(huì)大量地吸收B級(jí)潔凈風(fēng)流，容易對(duì)B級(jí)層流造成影響和干擾；②在進(jìn)行人工轉(zhuǎn)移時(shí)，不同工序的工作人員均直接進(jìn)入到A級(jí)區(qū)域，而這也使得該區(qū)域的容易受到污染。采取人工的方式來進(jìn)行進(jìn)出料的轉(zhuǎn)運(yùn)，會(huì)對(duì)部分藥品質(zhì)量產(chǎn)生影響，容易造成藥品的成分發(fā)生變化，甚者還會(huì)出現(xiàn)變質(zhì)等問題。同時(shí)還使得人和藥品之間的接觸幾率增高，當(dāng)人們?cè)诮佑|一些敏感性藥品時(shí)，很容易對(duì)人體造成危害。此外，其勞動(dòng)的操作強(qiáng)度較大，使得其工作效率得不到提高。

3 凍干劑的選擇以及凍干生產(chǎn)在自動(dòng)進(jìn)出料系統(tǒng)的應(yīng)用

冷凍干燥過程具有低溫低壓和水分含量低的特性，使其在生物制藥等許多領(lǐng)域被廣泛使用。但是，整個(gè)冷凍干燥過程中產(chǎn)生的多種應(yīng)力會(huì)造成細(xì)胞的損傷甚至死亡。因此如何保持生物類制劑凍干前后的活性和穩(wěn)定性，已成為該類藥物制劑生產(chǎn)過程中的重要課題。

在凍干保護(hù)劑的選擇方面，需要考慮以下幾個(gè)點(diǎn)：①單一保護(hù)劑成分的保護(hù)效果有限，不能對(duì)生物類制劑起到應(yīng)有的保護(hù)，因此需要將幾種保護(hù)作用不同的保護(hù)劑按照一定比例配制成復(fù)合配方；②為了使凍干后的產(chǎn)品能具有較理想的外形，復(fù)合配方中應(yīng)含有一定量的賦形劑，如蔗糖；出于長期運(yùn)輸儲(chǔ)存的考慮，應(yīng)添加適量抗氧化劑。對(duì)于pH變化較為敏感性的細(xì)菌，還需要添加磷酸二氫鉀、磷酸氫鈉等pH調(diào)節(jié)劑，使制品的pH保持在該菌最適合的范圍內(nèi)；③保護(hù)劑復(fù)合配方中的總固體含量會(huì)影響凍冷凍干燥過程。如果固體質(zhì)量分?jǐn)?shù)低于2%，由于缺少骨架支撐，會(huì)造成凍干藥品結(jié)構(gòu)的機(jī)械性能不穩(wěn)定；當(dāng)配方中固體質(zhì)量分?jǐn)?shù)超過10%時(shí)，干燥過程中去除水分的阻力增大，增加了制品凍干的難度。

4 結(jié)語

總之，通過對(duì)傳統(tǒng)凍干機(jī)在進(jìn)出料時(shí)所存在的問題進(jìn)行了分析和研究，并在此基礎(chǔ)上對(duì)可分離式凍干機(jī)自動(dòng)進(jìn)出料系統(tǒng)進(jìn)行了詳細(xì)地闡述，著重探討了其構(gòu)成、原理以及特點(diǎn)等，通過上述內(nèi)容的闡述可以得知，在A級(jí)層流的保護(hù)下，該系統(tǒng)可自動(dòng)進(jìn)行物料的輸入，有效避免了人和藥品之間的接觸，防止因人為的干預(yù)對(duì)產(chǎn)品造成影響，可實(shí)現(xiàn)無菌生產(chǎn)，提高其生產(chǎn)質(zhì)量與效率，在確保其產(chǎn)品無菌的情況下，具有實(shí)用性強(qiáng)且性價(jià)比高等特點(diǎn)。

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