姜丹 宮麗鴻

摘要 目的：觀察穩(wěn)斑湯聯(lián)合增強型體外反搏治療冠心病經(jīng)皮冠狀動脈介入治療（PCI）術后患者的臨床療效及對血清血栓素A2（TXA2）、前列環(huán)素2（PGI2），TNF-α/單核細胞趨化蛋白-1（MCP-1）的影響，探討其療效機制。方法：選取2014年10月至2016年2月遼寧中醫(yī)藥大學附屬醫(yī)院就診的符合納入標準的冠心病PCI術后（痰瘀互結(jié)證）患者60例，隨機分為觀察組和對照組，每組30例。對照組采用常規(guī)西藥加穩(wěn)斑湯治療，觀察組在對照組基礎上聯(lián)合體外反搏治療，療程均為35d，療程前后對2組臨床療效，血清TXA2、PGI2、TNF-α、MCP-1水平進行比較分析。結(jié)果：與治療前比較，治療后2組臨床療效、血清TXA2、PGI2、TNF-α、MCP-1比較，差異有統(tǒng)計學意義（P<0.05）；觀察組優(yōu)于對照組，差異有統(tǒng)計學意義（P<0.05）。結(jié)論：穩(wěn)斑湯聯(lián)合體外反搏治療能有效改善冠心病PCI術后患者的臨床療效，改善血管內(nèi)皮功能和降低炎性反應遞質(zhì)水平可能是其作用機制之一。

關鍵詞 穩(wěn)斑湯；體外反搏；冠心?。唤?jīng)皮冠狀動脈介入治療；血栓素A2；前列環(huán)素2；TNF-α/單核細胞趨化蛋白-1；中藥，內(nèi)皮功能，炎性因子

AbstractObjective：ToobservetheclinicalefficacyofWenbanDecoctioncombinedwithenhancedexternalcounterpulsationinthetreatmentofPCIpostoperativepatientswithcoronaryheartdiseaseandtheinfluenceonserumTXA2，PGI2，TNF-αandMCP-1.Methods：Atotalof60PCIpostoperativepatientswithcoronaryheartdisease（turbidphlegmandbloodstasis）wererandomlydividedintotreatmentgroupandcontrolgroupwith30patientsineachgroup.ThecontrolgroupwastreatedbyconventionalwesternmedicineandWenbandecoction，andthetreatmentgroupwasaddedenhancedexternalcounterpulsationonthebasisofthecontrolgroupwithacourseof35days.TheclinicalefficacyandthecontentofserumTXA2，PGI2，TNF-α，MCP-2beforeandafterthetreatmentwerecompared.Results：Afterthecourseoftreatment，comparedwithbeforetreatment，thetreatmentgroupandthecontrolgrouphadstatisticallysignificantdifferences（P<0.01；P<0.05）intheclinicalefficacyandthecontentofserumTXA2，PGI2，TNF-α，MCP-1；Comparingbetweengroups，thetreatmentgrouphadstatisticallysignificantdifferences（P<0.01；P<0.05）intheclinicalefficacyandthecontentofserumTXA2，PGI2，TNF-α，MCP-1fromthecontrolgroup.Conclusion：WenbandecoctioncombinedwithenhancedexternalcounterpulsationcouldeffectivelyimprovetheclinicalefficacyofPCIpostoperativepatientswithcoronaryheartdisease，andimprovingvascularendothelialfunctionandreducingthelevelofinflammatoryfactorsmaybeoneofitsmechanisms.

KeyWordsWenbanDecoction；Enhancedexternalcounterpulsation；CoronaryheartdiseasePCIpostoperative；TXA2/PGI2；TNF-α/MCP-1；Chineseherbalmedicine；Endothelialfunction；Inflammatoryfactor

中圖分類號：R289.5；R541.4文獻標識碼：Adoi：10.3969/j.issn.1673-7202.2018.06.032

冠心病是由于冠狀動脈粥樣硬化使管腔狹窄或阻塞導致心肌缺血、缺氧而引起的疾病，隨著科學技術的迅猛發(fā)展和醫(yī)療設備的不斷改進，經(jīng)皮冠狀動脈介入治療（PercutaneousCoronaryIntervention，PCI）作為冠心病的行之有效治療手段之一，臨床應用越來越廣泛，有效減輕了心絞痛的癥狀，顯著地降低了冠心病患者的死亡率、再住院率，改善了患者的心功能。但是仍有部分患者術后有心絞痛發(fā)作，其主要原因是不完全的血運重建、非靶血管的進一步發(fā)展、支架術后再狹窄、支架的牽張痛、焦慮緊張心理因素等[1]。如何改善PCI術后患者的心絞痛癥狀是目前中西醫(yī)結(jié)合方面研究的一個熱點。我們就中藥聯(lián)合體外反博對冠心病PCI術后臨床療效及療效機制進行研究，現(xiàn)報道如下。

1資料與方法

1.1一般資料

選取2014年10月至2016年2月于遼寧中醫(yī)藥大學附屬醫(yī)院就診的符合納入標準的患者60例，根據(jù)隨機對照原則將受試者分為觀察組和對照組各30例，觀察組男19例，女11例，年齡（62.15±12.38）歲，對照組男20例，女10例，年齡（60.26±10.81）歲。2組一般資料比較，差異無統(tǒng)計學意義（P>0.05），具有可比性。

1.2診斷標準

1.2.1西醫(yī)診斷標準

1）心絞痛診斷標準（參照2007年中華醫(yī)學會不穩(wěn)定型心絞痛和非ST段抬高心肌梗死診斷與治療指南），臨床上將勞力型心絞痛、初發(fā)勞力型心絞痛、靜息型心絞痛及變異性心絞痛統(tǒng)稱為“不穩(wěn)定型心絞痛”。見表1。

2）心絞痛嚴重度分級標準：心絞痛嚴重度共分4級。見表2。

3）不穩(wěn)定型心絞痛的分度診斷標準（參照2004年中華醫(yī)學會內(nèi)科分會心病專業(yè)委員會編寫的《中醫(yī)心病之心絞痛診斷與療效標準》）。輕度：至少發(fā)作2～3次/周或發(fā)作1～3次/d的較典型的心絞痛發(fā)作，每次持續(xù)時間數(shù)分鐘，疼痛較輕，有時需口服硝酸甘油。中度：4次/d以上的典型的心絞痛的發(fā)作，持續(xù)6～10min/次，疼痛較重，一般需口服硝酸甘油。重度：10次左右/d，持續(xù)時間在10min以上的典型心絞痛發(fā)作，疼痛影響日常生活活動（如穿衣、大便等）。

1.2.2中醫(yī)診斷標準

參照2002年國家藥品監(jiān)督管理局修訂的《中藥新藥臨床研究指導原則》制定的胸痹—痰瘀互結(jié)證，并結(jié)合專家論證意見，胸痹的診斷標準為：1）胸悶、胸痛，甚至放射至背部；2）輕者僅感到氣短憋悶；3）心電圖有缺血性改變或運動實驗陽性。痰濁血瘀證診斷標準：主癥，胸悶、胸痛反復發(fā)作；兼癥，心前區(qū)疼痛，或肩臂痛，心悸氣短，倦怠乏力，咳吐痰涎，失眠，納差。舌象：舌紫暗，或有瘀斑點，苔厚膩濁滑。脈象：脈弦滑或弦澀。辨證時，具有一項主證，二項兼癥及舌脈支持者即可診斷為痰瘀互結(jié)證。

1.3納入標準

1）冠脈造影陽性并已行PCI的，且符合西醫(yī)冠心病不穩(wěn)定型心絞痛的診斷標準，并符合痰瘀互結(jié)證型的中醫(yī)診斷標準；2）心絞痛分級程度為Ⅰ～Ⅲ級患者；3）年齡在45～80歲；4）簽署知情同意書者。

1.4脫落與剔除標準

1）不符合西醫(yī)診斷標準或中醫(yī)診斷標準者；2）有各種出血性疾病或出血傾向者；3）患有活動性血栓性靜脈炎及下肢深靜脈血栓者；4）失代償性心力衰竭者（中心靜脈壓大于變異型心絞痛通常為自發(fā)性，發(fā)作時心電圖表現(xiàn)為一過性ST段抬高12mmHg，合并肺水腫）；5）主動脈瓣中重度關閉不全者；6）近期發(fā)生急性心肌梗死（1個月內(nèi)）；7）未被控制的高血壓（血壓高于180/100mmHg）及心動過速者（心率大于100次/min）；8）患有需要外科手術的主動脈瘤；9）妊娠期婦女、精神病患者。

1.5治療方法

對照組應用穩(wěn)斑湯加西醫(yī)常規(guī)治療，觀察35d，觀察組在穩(wěn)斑湯和西醫(yī)常規(guī)治療基礎上加用增強型體外反搏治療（P-ECP/TI反搏裝置），1次/d，60min/次，觀察35d。穩(wěn)斑湯藥物組成：全蝎5g、蜈蚣1條、地龍15g、陳皮15g、半夏15g、白術15g、水蛭15g（遼寧中醫(yī)藥大學附屬醫(yī)院制劑中心提供）。1劑/d，早晚各100mL，溫服。西醫(yī)常規(guī)治療包括一般治療和藥物治療，一般治療包括休息、吸氧、鎮(zhèn)靜等；藥物治療包括阿司匹林、氯吡格雷、β受體阻滯劑、硝酸酯類及他汀類調(diào)脂藥等，根據(jù)患者情況，適當調(diào)整用量。

1.6觀察指標

治療前后以向受試者提問方式完成設計研究方案與病例報告表（CRF），完成心絞痛癥狀及中醫(yī)癥狀記分，計算受試者心絞痛癥狀積分、中醫(yī)證候積分，評定受試者心絞痛癥狀、中醫(yī)證候療效。對照組分別在療程前后，反搏組分別在首次反搏治療前10min、第35天反搏完成后10min內(nèi)，采肘靜脈血3～5mL，120min內(nèi)離心分離血清，分裝后存于-70℃冰箱中，采用酶聯(lián)免疫吸附試驗（ELISA）整批測定血栓素血栓素2（TXA2），前列環(huán)素2（PGI2），腫瘤壞死因子-α（TNF-α），單核細胞超化蛋白-1（MCP-1），試劑盒購買于沈陽市晟洋生物制劑，遵試劑盒操作說明書進行樣本制備、保存及測定。

1.7療效判定標準

1）心絞痛癥狀積分標準參照《中藥新藥臨床研究指導原則》制定。2）心絞痛癥狀療效參照1979年中西醫(yī)結(jié)合治療冠心病心絞痛及心律失常座談會《冠心病心絞痛及心電圖療效判定標準》制定療效指數(shù)（n）=（治療前總積分-治療后總積分）/治療前總積分×100%。顯效：n≥70%；有效：n≥30%、<70%；無效：n<30%。3）中醫(yī)證候積分標準參照國家中醫(yī)藥管理局醫(yī)政司《中藥新藥治療胸痹的臨床研究指導原則》制定。4）中醫(yī)證候療效評價標準參照《中藥臨床試驗常見疾病的診斷與療效判定標準》制定及國家藥品監(jiān)督管理局《中藥新藥臨床研究指導原則》制定：顯效：治療后中醫(yī)臨床癥狀、體征明顯改善，證候積分減少≥70%；有效：治療后中醫(yī)臨床癥狀、體征均有好轉(zhuǎn)，證候積分減少≥30%、<70%；無效：治療后中醫(yī)臨床癥狀、體征無明顯改善，甚至加重，證候積分減少<30%。

1.8統(tǒng)計學方法

采用SPSS18.0統(tǒng)計軟件進行數(shù)據(jù)處理，計量資料采用均數(shù)±標準差（±s）表示，組間及組內(nèi)比較采用t檢驗，計數(shù)資料采用χ2檢驗，等級資料采用秩和檢驗，以P<0.05為差異有統(tǒng)計學意義。

2結(jié)果

2.12組心絞痛癥狀積分及療效比較

治療后，觀察組心絞痛癥狀積分較治療前降低，差異有統(tǒng)計學意義（P<0.05），對照組心絞痛癥狀積分較治療前降低，差異有統(tǒng)計學意義（P<0.05），治療后觀察組心絞痛癥狀積分低于對照組，差異有統(tǒng)計學意義（P<0.05）。2組間觀察組心絞痛癥狀療效優(yōu)于對照組，差異有統(tǒng)計學意義（P<0.05）。見表3、表4。

2.22組中醫(yī)證候積分及療效比較

治療后，2組中醫(yī)證候積分較治療前均有顯著降低（P<0.05），治療后觀察組中醫(yī)證候積分低于對照組，差異有統(tǒng)計學意義（P<0.05）。見表5。觀察組中醫(yī)證候療效優(yōu)于對照組，差異有統(tǒng)計學意義（P<0.05）。見表6。

2.32組血清PGI2比較

治療后，2組血清PGI2水平較治療前均有顯著升高，差異有統(tǒng)計學意義（P<0.05），治療后觀察組血清PGI2水平高于對照組，差異有統(tǒng)計學意義（P<0.05）。見表7。

2.42組血清TXA2水平比較

治療后，2組血清TXA2水平較治療前均有顯著降低，差異有統(tǒng)計學意義（P<0.05），治療后觀察組血清TXA2水平顯著低于對照組，差異有統(tǒng)計學意義（P<0.05）。見表8。

2.52組血清TNF-α比較

治療后，2組血清TNF-α水平較治療前降低，差異有統(tǒng)計學意義（P<0.05），治療后觀察組血清TNF-α水平低于對照組，差異有統(tǒng)計學意義（P<0.05）。見表9。

2.62組血清MCP-1水平比較

治療后，2組血清MCP-1水平較治療前降低，差異有統(tǒng)計學意義（P<0.05），治療后觀察組血清MCP-1水平低于對照組，差異有統(tǒng)計學意義（P<0.05）。見表10。

2.7安全性指標

2組在治療中及治療后均未發(fā)生腎功能損害、心力衰竭、腦出血等并發(fā)癥，安全性檢測指標均無異常。

3討論

經(jīng)皮冠狀動脈介入治療術后心絞痛，在中醫(yī)學中仍屬于“胸痹”范疇。胸痹的病機為心脈痹阻。輕者胸陽不振，陰寒之邪上乘，阻滯氣機，“陽微陰弦”；重者痰瘀交阻，壅塞胸中，氣機痹阻。痰濁、瘀血常是相兼為病，二者同源于津液，而且二者交互為患，纏綿難愈，二者有著密不可分的關系。故古人云：“瘀血既久，化為痰水”。《素問·痹論》曰：“心痹者，脈不同”。所謂“脈不同”，即為血瘀氣滯、痰濁痹阻。《古今醫(yī)鑒》曰：“心痹痛者……素有頑痰死血”?！蹲C因脈治》曰：“胸痹之因……痰凝血滯”。清·曹仁伯在《繼志堂醫(yī)案》中曰：“胸痛徹背，是名胸痹，此痛不唯痰濁，且有瘀血交阻膈間”。因此可見，痰瘀在胸痹的演變過程中起著主導作用，痰瘀互結(jié)證是冠心病的常見證候之一。宮麗鴻教授在痰瘀理論的基礎上提出“風痰”理論，即痰瘀互結(jié)日久，易從熱化，引動內(nèi)風，風挾痰瘀，痹阻心脈[2]，自擬穩(wěn)斑湯，方中陳皮、半夏、白術燥濕化痰，地龍、水蛭活血化瘀通絡，全蝎、蜈蚣熄風通絡[3]。以上諸藥共奏搜風祛痰，活血通絡之功?，F(xiàn)代藥理學研究顯示，陳皮、半夏均具有降血脂作用，除此之外，半夏還具有減少炎性反應、抗血小板聚集的作用；白術能夠改善心肌的血液循環(huán)，減輕心肌耗氧；全蝎，蜈蚣具有增強心肌收縮力、擴張血管、抗血栓形成的作用；地龍，水蛭均具有較強的抗凝作用[4-5]。本研究前期動物實驗證明穩(wěn)斑湯通過調(diào)節(jié)Beclin-1與Beclin-2，LC3的基因表達，從而有效地干預動脈粥樣硬化斑塊的形成及破裂[6-7]；能夠顯著降低血漿血栓調(diào)節(jié)蛋白基因啟動子甲基化水平，促進血漿血栓調(diào)節(jié)蛋白基因表達，保護血管內(nèi)皮功能，增強抗凝作用，穩(wěn)定動脈粥樣硬化斑塊。

增強型體外反搏（EnhancedExternalCounterpulsation，EECP）是一種典型的無創(chuàng)傷性機械輔助循環(huán)方法。是將3副充氣套囊包裹在患者的小腿、大腿、臀部。在心電R波的觸發(fā)下，氣囊在舒張期自小腿、大腿、臀部序貫充氣，從而增加舒張期的血壓和冠狀動脈的血流，可改善心、腦等重要臟器血流灌注。2002年ACC/AHA慢性穩(wěn)定型冠心病治療指南、2006年中華醫(yī)學會心血管病分會及2006年歐洲冠心病治療指南中肯定了EECP是一種頑固性心絞痛的非藥物治療方法。2013年歐洲冠心病治療指南提升了EECP在頑固性心絞痛治療方法中的地位[8]。改善內(nèi)皮功能[9]，促進側(cè)支循環(huán)的形成，改善心肌氧耗，類似運動的外周鍛煉效應等是增強型體外反博改善心絞痛的機制。臨床研究表明，EECP可減少患者心絞痛的發(fā)作次數(shù)和嚴重程度，提高患者的運動耐量，改善患者生命質(zhì)量[10]，這種療效可持續(xù)至治療結(jié)束后1年以上。EECP可降低TXB2的產(chǎn)生并促進PGI2的釋放，減輕脂質(zhì)過氧化反應，穩(wěn)定易損斑塊，對血管內(nèi)皮有保護作用[11]，是臨床上治療冠心病的又一新途徑。

柏東等通過文獻梳理，探討了痰瘀互結(jié)型冠心病與炎性反應相關生物學指標的相關性，認為痰瘀互結(jié)型冠心病較其他證型患者炎性反應損害程度更大。因此我們對炎性反應遞質(zhì)做了進一步的研究，發(fā)現(xiàn)穩(wěn)斑湯聯(lián)合體外反博能更加顯著降低TNF-α和MCP-1的水平。TNF-α和MCP-1等炎性反應遞質(zhì)在冠心病心絞痛的發(fā)生、發(fā)展中發(fā)揮重要作用[12]。TNF-α能夠?qū)е麓龠M動脈粥樣硬化形成和斑塊不穩(wěn)定。它由巨噬細胞和平滑肌細胞等產(chǎn)生，是炎性反應和免疫反應的重要介質(zhì)，可直接損傷血管內(nèi)皮細胞，使組織因子生成增多，導致血管損傷和血栓形成。MCP-1在冠狀動脈粥樣硬化的病理過程中，促進單核細胞黏附浸潤于血管內(nèi)皮細胞，轉(zhuǎn)變成巨噬細胞，進而吞噬脂質(zhì)，形成泡沫細胞，可促進血管平滑肌細胞增殖，促進組織因子和炎性反應遞質(zhì)的生成，引起血栓形成和趨化其他炎性反應細胞[13]。TXA2/PGI2均為花生四烯酸的代謝產(chǎn)物，是前列腺素中活性最強的一對，在正常情況下，兩者在體內(nèi)保持平衡，相互協(xié)調(diào)，相互拮抗，共同維持血液循環(huán)暢通，與心血管疾病密切相關[14]。PGI2和TXA2的水平和比例發(fā)生改變是動脈粥樣硬化發(fā)生的重要條件[15]。

本研究結(jié)果表明，穩(wěn)斑湯聯(lián)合體外反博更能降低血清中TXA2水平，升高血清中PGI2水平，降低血清MCP-1水平和血清TNF-α水平，從而更為有效地改善冠心病PCI術后的心絞痛癥狀，這可能是其療效機制之一。穩(wěn)斑湯聯(lián)合體外反博是一種經(jīng)濟、有效、無創(chuàng)的新療法。

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（2017-09-11收稿責任編輯：楊覺雄）