鐘歡　謝文偉　曾正興　馮慶裕

【摘要】 隨著骨水泥廣泛用于椎體強(qiáng)化術(shù)，由骨水泥引起的并發(fā)癥及相關(guān)不良反應(yīng)已經(jīng)逐漸引起術(shù)者的關(guān)注，但目前報(bào)道主要集中于骨水泥注入后引起血流動(dòng)力學(xué)變化的研究，而大多數(shù)術(shù)者未能足夠重視椎體強(qiáng)化術(shù)骨水泥對凝血功能的影響。本文就骨水泥對凝血功能影響的現(xiàn)狀、機(jī)制及相關(guān)危險(xiǎn)因素進(jìn)行綜述，希望術(shù)者能重視骨水泥對凝血的影響，在臨床工作中盡量減少并發(fā)癥，提高手術(shù)成功率。

【關(guān)鍵詞】 椎體強(qiáng)化術(shù)； 凝血； 骨水泥

doi：10.14033/j.cnki.cfmr.2018.19.088 文獻(xiàn)標(biāo)識碼 A 文章編號 1674-6805（2018）19-0-03

隨著椎體強(qiáng)化術(shù)（percutaneous vertebral augmentation，PVA）的迅速發(fā)展，使椎體損傷治療可通過微創(chuàng)注射骨水泥的方式來實(shí)現(xiàn)。目前骨水泥廣泛應(yīng)用于PVA，骨水泥種類繁多，現(xiàn)臨床應(yīng)用最廣泛的是聚甲基丙烯酸甲酯（polymethyl methacrylic，PMMA），它通常由固（PMMA、引發(fā)劑、硫酸鋇等）、液（MMA為主）兩相在常溫下混合后固化而成，在固化前期有較好的流動(dòng)性，可注射植入；其固化后有良好生物力學(xué)特性及快速成型等優(yōu)點(diǎn)，使其在臨床應(yīng)用中發(fā)展迅速[1]。PMMA骨水泥在PVA應(yīng)用過程中，其滲漏、單體吸收、持續(xù)載荷下機(jī)械力學(xué)穩(wěn)定性減弱等缺點(diǎn)已被廣大脊柱外科醫(yī)生認(rèn)識[2]。文獻(xiàn)[3]指出，在骨水泥注射過程中可出現(xiàn)哮喘發(fā)作、一過性血壓降低、心律失常、胸痛、肺栓塞等；也有在骨水泥注入后出現(xiàn)一些罕見且致命的并發(fā)癥，如呼吸困難、DIC、心臟驟停、ARDS等，甚至引起患者死亡[2，4-7]。目前PMMA骨水泥注入后引起患者肺栓塞是迄今為止報(bào)道最多的，雖然這些缺點(diǎn)及并發(fā)癥逐漸引起術(shù)者的關(guān)注，但是PMMA骨水泥在PVA中對患者凝血功能的影響卻很少引起臨床醫(yī)師的重視。現(xiàn)有關(guān)PVA骨水泥材料是否對凝血系統(tǒng)有激活作用及能否影響骨水泥栓塞后的心血管變化仍有爭議[6]；有學(xué)者認(rèn)為PVA骨水泥注入后肺栓塞的發(fā)生與患者的凝血功能有一定的相關(guān)性[2，7]，可因PMMA骨水泥引起機(jī)體高凝狀態(tài)增加患者肺栓塞的風(fēng)險(xiǎn)[7]。本文通過搜索相關(guān)文獻(xiàn)就PVA中PMMA骨水泥注入對患者凝血功能的影響進(jìn)行綜述，用于指導(dǎo)臨床，盡量避免嚴(yán)重并發(fā)癥的發(fā)生。

1 PVA骨水泥注入是否對凝血功能產(chǎn)生影響

由于臨床醫(yī)生尚未足夠重視PVA中骨水泥對患者凝血功能的影響，近年來國內(nèi)外關(guān)于PVA中骨水泥注入對凝血影響的臨床及基礎(chǔ)研究報(bào)道甚少。

姚曉光等[2]通過24例行PVA的患者研究發(fā)現(xiàn)，在注入骨水泥10 min后，凝血酶原時(shí)間（PT）、活化部分凝血活酶時(shí)間（APTT）、纖維蛋白原（FIB）、血漿凝血酶時(shí)間（TT）、D-二聚體（D-Dimer）含量與注入前有顯著差異，且在30 min和1 h上述指標(biāo)差異更明顯，3 h后與注入前無明顯差異，證明骨水泥注入對凝血功能的影響是一過性的，但骨水泥注入量及多椎體注入對凝血功能的影響程度需進(jìn)一步研究。皮國富等[3]通過11例行PVA的患者研究顯示，在注入骨水泥1 min后，各項(xiàng)指標(biāo)較注入前比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，提示在骨水泥開始聚合時(shí)，進(jìn)入循環(huán)的MMA單體不足以影響凝血功能；但20 min后PT和FIB在正常參考值內(nèi)出現(xiàn)了一過性的輕微高凝傾向，2 h后可恢復(fù)至注入前水平，認(rèn)為PVA中骨水泥注入對凝血功能正常的患者總體是比較安全的，沒有足以產(chǎn)生血栓的高危因素。江曉兵等[8]利用前瞻性對照研究，對比經(jīng)椎弓根PVA及穿刺活檢兩種技術(shù)來排除穿刺手術(shù)創(chuàng)傷本身對凝血功能的影響，結(jié)果發(fā)現(xiàn)經(jīng)椎弓根穿刺操作并不對凝血功能造成顯著影響，但骨水泥注入會(huì)引起D-Dimer升高，從而增加凝血功能障礙的風(fēng)險(xiǎn)。同時(shí)文獻(xiàn)[9]也通過研究PVA時(shí)發(fā)生骨水泥滲漏與否對凝血功能的影響，發(fā)現(xiàn)滲漏組D-Dimer值變化更快、更高，提示骨水泥滲漏有可能會(huì)加速、加重PVA對凝血功能的影響。

現(xiàn)因認(rèn)為PMMA骨水泥引起患者肺栓塞與機(jī)體凝血變化有一定關(guān)系，故有學(xué)者也通過建立肺栓塞模型來研究其與凝血功能的關(guān)系。Qin等[10]通過動(dòng)物研究，將新型帶負(fù)電荷硫酸鈣/β-磷酸三鈣復(fù)合骨水泥（BCC）和PMMA骨水泥分別注入豬肺動(dòng)脈來構(gòu)建豬肺栓塞模型，檢測兩種骨水泥對凝血指標(biāo)變化的安全性研究，結(jié)果發(fā)現(xiàn)PMMA組中各時(shí)間點(diǎn)抗凝血酶-Ⅲ及D-Dimer明顯高于BCC組，均具有顯著統(tǒng)計(jì)學(xué)差異，表明PMMA能明顯激活凝血途徑。但是Krebs等[11]通過向健康山羊的肺動(dòng)脈干注入PMMA研究發(fā)現(xiàn)，PMMA并未明顯激活凝血，PMMA引起的凝血級聯(lián)反應(yīng)的激活似乎并非十分重要，與Blinc等[12]的體外研究結(jié)果一致；但Krebs等[11]也提到滲漏到血液的PMMA，有可能會(huì)增加凝血激活的風(fēng)險(xiǎn)；作者還提到此研究的局限在于數(shù)據(jù)是來自心肺功能健康的山羊，但PMMA注入在心肺功能受損的人體內(nèi)有可能導(dǎo)致心血管功能惡化。Cenni等[13]通過體外研究指出，以PMMA為主要成分的骨水泥對血漿凝血功能、紅細(xì)胞及內(nèi)皮細(xì)胞并沒有影響。Munk等[14]也認(rèn)為經(jīng)皮骨水泥注入雖然能提供充分的凝血變化和血栓形成，但幸運(yùn)的是這可能并不是一個(gè)嚴(yán)重的問題。

2 PVA骨水泥注入對凝血機(jī)制的影響

現(xiàn)對于PMMA骨水泥植入后引起血流動(dòng)力學(xué)變化的報(bào)道較多，但對PMMA骨水泥引起凝血變化的機(jī)制，在臨床上報(bào)道不多且尚未完全明了。

部分研究表明，PMMA骨水泥釋放的單體具有明顯毒性，而且其毒性作用呈劑量依賴性，其單體被吸收后可致組織凝血酶的大量釋放，從而導(dǎo)致系列并發(fā)癥。動(dòng)物實(shí)驗(yàn)也發(fā)現(xiàn)單體的毒性作用具有劑量依賴性，引起心血管系統(tǒng)不良反應(yīng)的血液單體濃度是正常血液單體濃度的5～10倍[15]。單體對血管內(nèi)皮細(xì)胞的直接損傷作用可致內(nèi)皮下膠原纖維暴露，將打破內(nèi)皮細(xì)胞對微循環(huán)血流、凝血過程及炎癥反應(yīng)三者之間的調(diào)節(jié)而啟動(dòng)凝血。同時(shí)單體進(jìn)入循環(huán)后可激活補(bǔ)體系統(tǒng)導(dǎo)致凝血因子活化，引起血液呈高凝狀態(tài)[16]。也有學(xué)者認(rèn)為，骨水泥注入時(shí)聚合過程中可產(chǎn)生高熱，一是可導(dǎo)致周圍破損的血管床擴(kuò)張，二是溶解周圍脂肪組織，這些脂肪組織進(jìn)入微循環(huán)后啟動(dòng)凝血[17]。但是隨著骨水泥技術(shù)的進(jìn)步，有學(xué)者認(rèn)為單純單體對人體的危害作用有限，現(xiàn)更加關(guān)注骨水泥固化后殘留的單體對聚合作用的程度，以及對材料特性的影響[17]。雷光華等[18]研究指出，骨水泥主要對外源性凝血系統(tǒng)有一定影響，而對內(nèi)源性凝血系統(tǒng)的影響不明顯，并認(rèn)為骨水泥可能不影響內(nèi)源性凝血系統(tǒng)，這與Cenni等[13]的研究結(jié)果一致。這可能是由于骨水泥屬于外源性物質(zhì)，進(jìn)入體內(nèi)未對內(nèi)源性凝血系統(tǒng)產(chǎn)生明顯的影響[19]。但是丁濤等[6]認(rèn)為PMMA材料在體內(nèi)并不是激活外源性凝血的原因，其對凝血機(jī)制的影響與其單體對血液細(xì)胞的毒性有關(guān)，而由PMMA引起機(jī)體高凝可能與多種因素有關(guān)，如低血容量、栓塞、組胺釋放等。

3 PVA骨水泥注入影響凝血功能的危險(xiǎn)因素

3.1 老年患者

研究發(fā)現(xiàn)，老年人的凝血及纖溶功能增強(qiáng)，血漿中纖維蛋白原、凝血因子Ⅶ、Ⅷ、Ⅸ、vWF等增加，而血漿中抗凝物水平無明顯變化甚至下降；由于老年人血管存在動(dòng)脈硬化、內(nèi)膜損傷及凹凸不平和相關(guān)血管基礎(chǔ)疾病等，且其血管內(nèi)皮、凝血、抗凝與纖溶系統(tǒng)紊亂，以致內(nèi)皮系統(tǒng)功能下降，導(dǎo)致老年人本身就存在不同程度的高凝傾向[18-20]。楊靖等[21]報(bào)道，骨水泥注入7 d后，相比60歲以下非高齡患者，70歲以上高齡患者仍處于高凝及纖溶亢進(jìn)狀態(tài)，且各指標(biāo)的改善速度及程度都不及非高齡組。因此，骨水泥注入后應(yīng)重視老年患者的凝血功能。

3.2 骨水泥滲漏

骨水泥滲漏是PVA最常見的并發(fā)癥，且發(fā)生率不低，且潛在危害巨大，臨床上必須加以重視[22]。江曉兵等[9]發(fā)現(xiàn)骨水泥滲漏時(shí)D-Dimer值變化更快、更高，提示骨水泥滲漏有可能會(huì)加速、加重PVA對凝血功能的影響。若術(shù)中發(fā)現(xiàn)滲漏應(yīng)立即停止注射，并且需要嚴(yán)密觀察患者臨床表現(xiàn)及凝血功能變化。

3.3 手術(shù)創(chuàng)傷

雖然PVA是脊柱微創(chuàng)外科手術(shù)，具有創(chuàng)傷小的特點(diǎn)，但其畢竟為有創(chuàng)手術(shù)，在一定程度上可使機(jī)體產(chǎn)生應(yīng)激反應(yīng)。靜脈穿刺或?qū)Ч芊胖每赏ㄟ^包括自由基損傷、鈣離子超載、凝血異常及各種細(xì)胞因子作用等不同途徑引起不同程度的內(nèi)皮功能損害，手術(shù)創(chuàng)傷刺激可破壞凝血機(jī)制的平衡[2]。

3.4 椎體惡性腫瘤

PVA已廣泛用于治療脊柱原發(fā)性和繼發(fā)性椎體腫瘤[23]。許多臨床研究報(bào)告已證實(shí)了PVA治療脊柱腫瘤性疾病的安全性和有效性[24]。但對于惡性腫瘤患者，其椎體內(nèi)血管可能存在異常，當(dāng)椎體內(nèi)壓升高時(shí)，骨水泥、骨髓、脂肪、骨顆粒及其腫瘤細(xì)胞團(tuán)進(jìn)入循環(huán)，且腫瘤細(xì)胞釋放TNF可激活凝血系統(tǒng)[5]。

3.5 其他

部分行PVA患者常合并有心血管疾病、糖尿病、高脂血癥等基礎(chǔ)疾病，患者機(jī)體本身也存在高凝傾向，在手術(shù)創(chuàng)傷、麻醉、長時(shí)間俯臥位等的打擊下，更易誘發(fā)凝血啟動(dòng)[25]。

4 總結(jié)與展望

隨著人口老齡化愈來愈嚴(yán)重，行PVA的患者也日益增加，由骨水泥所引起的并發(fā)癥及不良反應(yīng)已引起了眾多術(shù)者的重視，但對凝血機(jī)制的研究甚少。筆者通過總結(jié)相關(guān)文獻(xiàn)，希望術(shù)者能夠重視PVA骨水泥注入后凝血功能的變化，也希望更多的學(xué)者進(jìn)行此方面的研究，進(jìn)一步闡明骨水泥注入后凝血機(jī)制的變化特點(diǎn)、規(guī)律及預(yù)防措施，在確保PVA療效的同時(shí)，盡可能減少并發(fā)癥，更好地為臨床服務(wù)。

參考文獻(xiàn)

[1]梁佩清，全昌云，康婷，等.改性PMMA骨水泥的臨床研究進(jìn)展[J].功能材料，2017，48（2）：2048-2054.

[2]姚曉光，申勇，張英澤，等.經(jīng)皮椎體成形術(shù)中骨水泥填充對患者凝血功能的影響[J].中國脊柱脊髓雜志，2008，18（11）：842-845.

[3]皮國富，徐宏輝，劉宏建，等.經(jīng)皮椎體成形術(shù)中骨水泥對老年骨質(zhì)疏松癥患者凝血功能的影響[J].中華實(shí)驗(yàn)外科雜志，2008，25（7）：912-913.

[4]龐金輝，姜建元，黃煌淵，等.骨水泥致急性彌漫性血管內(nèi)凝血一例[J].中華創(chuàng)傷雜志，2004，20（3）：41.

[5]林媛，許學(xué)兵.骨水泥植入綜合征的研究進(jìn)展[J].臨床麻醉學(xué)雜志，2013，29（6）：619-621.

[6]丁濤，楊慧林，徐瑞生，等.絲素蛋白/磷酸鈣骨水泥降低椎體成形術(shù)中心血管并發(fā)癥風(fēng)險(xiǎn)的實(shí)驗(yàn)研究[J].中國矯形外科雜志，2010，18（8）：667-672.

[7] Kim Y J，Lee J W，Park K W，et al.Pulmonary Cement Embolism after Percutaneous Vertebroplasty in Osteoporotic Vertebral Compression Fractures：Incidence，Characteristics，and Risk Factors[J].Radiology，2009，251（1）：250-259.

[8]江曉兵，姚珍松，梁德，等.經(jīng)皮椎體強(qiáng)化術(shù)中注入骨水泥對患者凝血功能的影響[J].中國骨質(zhì)疏松雜志，2013，19（2）：154-157.

[9]江曉兵，黃宏偉，張順聰，等.經(jīng)皮椎體強(qiáng)化術(shù)中骨水泥滲漏與否對患者凝血功能變化的影響[J/OL].中華臨床醫(yī)師雜志：電子版，2013，7（3）：996-999.

[10] Qin Y，Ye J，Wang P，et al.Evaluation of the biphasic calcium composite（BCC），a novel bone cement，in a minipig model of pulmonary embolism[J].J Biomater Sci Polym Ed，2016，27（4）：317-326.

[11] Krebs J，Aebli N，Goss B G，et al.Cardiovascular Changes after Pulmonary Cement Embolism：An Experimental Study in Sheep[J].American Journal of Neuroradiology，2007，28（6）：1046-1050.

[12] Blinc A，Bo?i? M，Vengust R，et al.Methyl-methacrylate bone cement surface does not promote platelet aggregation or plasma coagulation in vitro[J].Thrombosis Research，2004，114（3）：179-184.

[13] Cenni E，Ciapetti G，Granchi D，et al.No effect of methacrylate-based bone cement CMW 1 on the plasmatic phase of coagulation，red blood cells and endothelial cells in vitro[J].Acta Orthopaedica Scandinavica，2001，72（1）：86-93.

[14] Munk P，Murphy K，Gangi A，et al.Fire and Ice：Percutaneous Ablative Therapies and Cement Injection in Management of Metastatic Disease of the Spine[J].Seminars in Musculoskeletal Radiology，2011.15（2）：125-134.

[15]沈彬，楊靜，裴福興.骨水泥型全髖置換中的嚴(yán)重并發(fā)癥及其防治措施-附433例報(bào)告[J].四川醫(yī)學(xué)，2006，27（6）：615-617.

[16]黃雅英，劉谷婕，洪美容.經(jīng)皮椎體成形術(shù)后下肢深靜脈血栓形成的預(yù)防性護(hù)理對策[J].中國實(shí)用醫(yī)藥，2010，5（4）：215-216.

[17]尹俊萍，苗海敏，喬國勇，等.膝關(guān)節(jié)置換中應(yīng)用骨水泥和止血帶對凝血功能的影響[J].中國組織工程研究，2012，16（44）：8186-8190.

[18]雷光華，陳鑫，李康華，等.全髖關(guān)節(jié)置換術(shù)中骨水泥對老年患者凝血功能的影響[J].中華骨科雜志，2007，27（10）：736-738.

[19]張仁漢，周凱華，汪西萍.骨水泥對老年患者凝血功能的影響[J].陜西醫(yī)學(xué)雜志，2012，41（3）：326-327.

[20]劉紅兵，楊留才，孟慶兵.老年患者骨水泥型人工髖關(guān)節(jié)置換前后的凝血功能[J].中國組織工程研究與臨床康復(fù)，2011，15（52）：9756-9759.

[21]楊靖，馬驍翚，鄧昭陽，等.70歲以上與60歲以下骨水泥型人工股骨頭置換術(shù)患者圍手術(shù)期凝血功能變化的比較研究[J].感染、炎癥、修復(fù)，2011，12（1）：32-36.

[22]許正偉，賀寶榮，郝定均，等.胸腰椎骨質(zhì)疏松性骨折經(jīng)皮椎體成形術(shù)后骨水泥滲漏的研究進(jìn)展[J].中華骨科雜志，2016，36（17）：1142-1148.

[23]中華醫(yī)學(xué)會(huì)放射學(xué)分會(huì)介入學(xué)組.經(jīng)皮椎體成形術(shù)操作技術(shù)專家共識[J].中華放射學(xué)雜志，2014，48（1）：6-9.

[24]金鵬，孫鋼，對經(jīng)皮椎體強(qiáng)化術(shù)的再認(rèn)識[J].介入放射學(xué)雜志，2016，25（6）：463-468.

[25]尹俊萍，關(guān)鳳英，苗海敏，等.充填骨水泥與人工髖關(guān)節(jié)置換后的凝血功能[J].中國組織工程研究與臨床康復(fù)，2010，14（25）：4665-4668.

（收稿日期：2018-01-26）