蔡銘泉　李毅斌　湯瑋瑋　李曉虹

【摘要】 目的：觀察重組人血管內皮抑素注射液（恩度）聯(lián)合化療治療胃癌腹膜轉移的有效性和安全性。方法：選取70例胃癌腹膜轉移的患者，隨機分為研究組（n=36）和對照組（n=34）。研究方案：兩組均接受多西他賽75 mg/m2靜脈化療，替吉奧膠囊（1.25 m2<體表面積<1.5 m2，50 mg/次；體表面積≥1.5 m2，60 mg/次，2次/d；連續(xù)14 d）口服，同時順鉑40 mg/m2腹腔灌注化療。研究組在順鉑腹腔灌注前3 d聯(lián)合恩度60 mg/次，腹腔灌注第1、3天。評價不良反應，每2個周期評價治療效果，化療直至疾病進展或毒性不能耐受，最多治療6個周期。結果：兩組均無完全緩解患者，研究組部分緩解率25.0%（9/36），疾病穩(wěn)定率55.6%（20/36），疾病控制率80.6%（29/36），對照組部分緩解率17.6%（6/34），疾病穩(wěn)定率32.4%（11/34），疾病控制率50.0%（17/34），研究組疾病控制率高于對照組，差異有統(tǒng)計學意義（P=0.007）。研究組中位無進展生存時間、中位總生存時間均優(yōu)于對照組，差異均有統(tǒng)計學意義（P=0.009、0.023）。兩組各不良反應發(fā)生率比較，差異均無統(tǒng)計學意義（P>0.05），均無化療相關死亡。結論：恩度聯(lián)合化療可提高治療胃癌腹膜轉移的效果，延長生存期，不增加明顯不良反應。

【關鍵詞】 重組人血管內皮抑素； 腹腔灌注化療； 胃癌； 腹膜轉移癌

doi：10.14033/j.cnki.cfmr.2018.19.004 文獻標識碼 A 文章編號 1674-6805（2018）19-000-04

The Clinical Observation of Rhendostatin Combined with Chemotherapy in Gastric Cancer Peritoneal Carcinomatosis/CAI Mingquan，LI Yibin，TANG Weiwei，et al.//Chinese and Foreign Medical Research，2018，16（19）：-11

【Abstract】 Objective：To observe the efficacy and safety of Recombinant Human Endostatin Injection（Endostar） combined with chemotherapy in the treatment of peritoneal metastasis of gastric cancer.Method：A total of 70 patients with peritoneal metastasis of gastric cancer were randomly divided into study group （36 cases） and control group （34 cases）.The patients of two groups were treated with Docetaxel 75 mg/m2 intravenous chemotherapy，Tegafur Capsule（1.25 m2< body surface area <1.5 m2，50 mg each time；body surface area over than 1.5 m2，60 mg each time，2 times each day；14 days of treatment），and Cisplatin 40 mg/m2 each time intraperitoneal perfusion chemotherapy.The study group received Endostar 60 mg each time intraperitoneal perfusion on day 1 and day 3 three days before intraperitoneal infusion of Cisplatin.Adverse reactions were evaluated，and therapeutic effects were evaluated every 2 cycles，Chemotherapy until disease progression or toxicity intolerance，and the treatment lasted for 6 cycles at most.Result：There was no complete remission in the two groups.The partial remission rate of the study group was 25.0%（9/36），the disease stability rate was 55.6%（20/36），the disease control rate was 80.6%（29/36），the control group partial remission rate was 17.6%（6/34），the disease stability rate was 32.4%（11/34），the disease control rate was 50.0%（17/34）；the disease stability rate in the study group was higher than that in the control group，and the difference was statistically significant（P=0.007）.The median progression free survival time and the median overall survival time were better than those of the control group，the differences were statistically significant（P=0.009、0.023）.There were no significant differences of the incidence of adverse reactions between the two groups（P>0.05），and there was no chemotherapy related death.Conclusion：Endostar combined with chemotherapy in the treatment of peritoneal metastasis of gastric cancer is more effective than conventional chemotherapy，it can prolong the survival time and tolerable adverse reactions.

【Key words】 Rhendostatin； Intraperitoneal chemotherapy； Gastric cancer； Peritoneal carcinomatosis

First-authors address：The First Affiliated Hospital of Xiamen University，Xiamen 361000，China

胃癌是最常見惡性腫瘤之一，在全球發(fā)病率位居第四，在亞太地區(qū)胃癌死亡率僅次于肺癌和肝癌，位列惡性腫瘤的第三位[1]。晚期胃癌易發(fā)生腹膜轉移合并惡性腹腔積液，其治療效果差，生存期短。而針對胃癌腹腔轉移目前缺乏有效治療方案，有研究表明惡性腹水形成的主要原因為腹腔內新生血管的形成和微血管通透性的增加，血管內皮生長因子是介導新生血管形成及血管通透性增加的關鍵調節(jié)因素[2]。重組人血管內皮抑制素注射液（恩度）具有抑制腫瘤血管生成的作用，筆者所在科采用恩度聯(lián)合順鉑腹腔灌注及多西他賽聯(lián)合替吉奧治療晚期胃癌患者，取得較好臨床效果，現(xiàn)報告如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

抽取筆者所在醫(yī)院2014年1月-2016年12月收治的晚期胃癌患者70例，男41例，女29例，年齡25～70歲，入選標準：所有患者均經病理組織學或細胞學確診；符合2010年版美國癌癥聯(lián)合委員會（AJCC）TNM分期中Ⅳ期胃腺癌標準，腹水細胞學或腹膜活檢證實腹膜腔轉移；美國東部腫瘤協(xié)作組（ECOG）體力狀態(tài)（PS）評分0～2分；至少有一個可評價病灶（根據RECEST版本1.1標準評估）：CT或MR檢測病灶最大直徑≥1 cm；無重要器官功能障礙，血常規(guī)及肝腎功能基本正常；預計生存期>3個月。排除標準：既往接受過化療及放療；胃腸梗阻；消化道穿孔或出血；腦轉移；對研究藥物過敏；孕婦及哺乳期婦女。本次研究經醫(yī)院論理委員會批準，所有患者均簽署了知情同意書。采用隨機數(shù)字法將其分為研究組（n=36）與對照組（n=34），兩組患者一般資料比較，差異無統(tǒng)計學意義（P>0.05），有可比性，見表1。

1.2 治療方法

所有患者治療前在B超定位下行腹腔穿刺，置單腔中心靜脈導管引流腹水后，接受化療，化療方案：多西他賽（江蘇恒瑞醫(yī)藥股份有限公司，國藥準字H20020543）75 mg/m2靜脈滴注；替吉奧膠囊（江蘇恒瑞醫(yī)藥股份有限公司，國藥準字H20100135）按1.25 m2體表面積<1.5 m2，50 mg/次，體表面積≥1.5 m2，60 mg/次，2次/d，連續(xù)口服14 d；順鉑（江蘇豪森藥業(yè)集團有限公司，國藥準字H20040813）40 mg/m2+生理鹽水500 ml腹腔灌注，21～28 d為1個周期，共完成2～6個周期化療。

研究組在順鉑腹腔灌注前3 d聯(lián)合恩度（山東先聲麥得津生物制藥有限公司國藥準字S20050088）60 mg+生理鹽水250 ml 腹腔灌注，第1、3天用藥。

1.3 觀察指標及評價標準

比較兩組客觀療效、生存情況及不良反應發(fā)生情況。兩組患者在每周期化療前檢查血常規(guī)、肝腎功能、心電圖，首次化療前行胸部、腹部CT掃描檢查。每2個周期全面復查并按照RECIST 1.0版標準評價療效，分為完全緩解（CR）、部分緩解（PR）、疾病穩(wěn)定（SD）和疾病進展（PD）。以CR+PR+SD計算疾病控制率（DCR），無進展生存時間（PFS）定義為從隨機分組開始至影像學檢查發(fā)現(xiàn)腫瘤進展或者患者死亡的時間?？偵嫫冢∣S）是指從化療開始至死亡或末次隨訪的時間。隨訪采取來院復查或電話詢問方式，隨訪截止時間2017年6月20日。按NCI-CTC AE 3.0版評價毒副作用，分為1～5級，分別表示輕度、中度、重度，危及生命及可能導致死亡的不良反應。

1.4 統(tǒng)計學處理

本研究數(shù)據采用SPSS 13.0統(tǒng)計學軟件進行分析和處理，計量資料以（x±s）表示，采用t檢驗，客觀療效、不良反應發(fā)生率等計數(shù)資料以率（%）表示，采用字2檢驗，Kaplan-Meier法計算無進展生存時間和總生存時間并繪制生存曲線圖，P<0.05為差異有統(tǒng)計學意義。

2 結果

2.1 客觀療效

全組共完成217個周期，每例2～6個周期，研究組平均（3.5±1.5）個周期，對照組（2.7±1.4）個周期，研究組疾病控制率高于對照組，差異有統(tǒng)計學意義（字2=7.246，P=0.007），見表2。

2.2 生存情況

50例患者隨訪截止日期為2017年6月20日，研究組中位無進展生存時間（mPFS）7個月（95%CI：5.7，8.3），優(yōu)于對照組的5個月（95%CI：4.3，5.7），差異有統(tǒng)計學意義（P=0.009）。研究組中位總生存時間（mOS）為10個月（95%CI：9.2，10.8），優(yōu)于對照組的8個月（95%CI：5.7，10.2），差異有統(tǒng)計學意義（P=0.023），見圖1、圖2。

2.3 不良反應

對本研究所有患者進行不良反應評價，最常見不良反應為胃腸道反應及骨髓抑制，多數(shù)為1～2級。其中，研究組3～4級白細胞減少27.8%，對照組為23.5%，給予粒細胞集落刺激因子藥物治療后均可較快緩解；研究組3～4級腎功能異常發(fā)生率均為8.3%，對照組為5.9%，均停止后續(xù)化療；兩組患者腸梗阻發(fā)生率較高，其中研究組腸梗阻（3～4級）發(fā)生率5.6%，對照組8.8%，未繼續(xù)化療；兩組患者無化療相關死亡。兩組患者各不良反應發(fā)生率比較，差異均無統(tǒng)計學意義（P>0.05），見表3。

3 討論

在我國胃癌確診時大多數(shù)已屬中晚期，即使行根治性手術，多數(shù)仍會復發(fā)轉移，腹膜轉移是最常見復發(fā)部位[3]。腹膜轉移常合并大量腹水，引起患者腹脹、納差、乏力等癥狀，嚴重影響患者生活質量，引流腹水后，導致低蛋白血癥，加重營養(yǎng)不良、癌性惡液質的發(fā)生，加速腫瘤的進展，降低生存期。近20年，順鉑、紫杉烷類、替吉奧等多種藥物用于晚期胃癌的治療，這些藥物單藥有效率在20%左右，其中替吉奧聯(lián)合順鉑化療獲得較好的效果，緩解率達41.9%[4]。但Yao等[5]報道針對腹膜轉移的胃癌患者全身化療的緩解率僅23.8%。全身化療對腹膜轉移癌療效差，原因在于存在血-腹膜屏障，其中間皮細胞和間皮下血管網之間的間質組織，以及腹膜癌紊亂的血供狀態(tài)，導致血液內僅有少量藥物能穿透此屏障進入腹膜腔，無法達到有效的血藥濃度，因而腹膜腔成為全身化療的盲區(qū)[6]。胃癌腹膜轉移患者，常規(guī)系統(tǒng)性全身化療，中位生存期4～6月，預后極差[7-8]。傳統(tǒng)觀點認為胃癌腹膜轉移惡性漿膜腔積液形成機制有以下：（1）淋巴管被腫瘤組織阻塞，使淋巴回流受阻；（2）腫瘤侵襲漿膜，使血管內皮細胞受損，增加血管滲透性；（3）低蛋白血癥引起血漿膠體滲透壓降低[9]。其中大量癌細胞引起腹膜毛細血管通透性增高及淋巴管阻塞、回流障礙是癌性腹水形成最主要的原因[6]。在這過程中腹腔內新生血管的形成和微血管通透性的增加起重要作用，而血管內皮生長因子是介導新生血管形成及血管通透性增加的關鍵調節(jié)因素[2]。研究表明，抑制血管內皮生長因子的表達可以降低其在腹腔積液中生物活性，減少腹腔積液的形成[10]。

恩度是1997年哈佛大學醫(yī)學院Judah Folkman教授在小鼠內皮瘤中發(fā)現(xiàn)的內源性新生血管生成抑制因子，具有非常好的抑制動物腫瘤的效果。血管內皮抑素具有的新生血管抑制能力和對腫瘤生長抑制作用，其機制主要有以下幾個方面：（1）結合內皮細胞表面的蛋白；（2）內吞進入內皮細胞；（3）影響內皮細胞的關鍵信號通路；（4）調節(jié)內皮細胞的基因表達譜。但單獨使用血管內皮抑素很難達到顯著縮小腫瘤的效果，羅永章教授發(fā)現(xiàn)恩度聯(lián)合化療才可明顯提高治療療效[9]。文獻[11]報道，腹腔內灌注化療聯(lián)合全身性化療，可以使腹腔內局部化療藥物濃度高，比單用全身化療更有優(yōu)勢，腹膜內血漿濃度的曲線下面積顯示腹腔灌注化療的優(yōu)勢，常用于腹腔灌注的化療藥物有：紫杉醇，多西紫杉醇，5-氟脲嘧啶，順鉑等。順鉑穿透腹膜結節(jié)的能力強、化療敏感性高，可穿透至腹膜結節(jié)表面下1～2 mm，國內學者魏紅梅等[12]研究恩度聯(lián)合順鉑治療小鼠S180腹水瘤療效顯著，安全性好，其機制可能與恩度下調血管內皮生長因子（VEGF）和基質金屬蛋白酶2（MMP-2）的表達及順鉑促進腫瘤細胞的凋亡有關。恩度聯(lián)合順鉑較單藥順鉑或是單藥恩度療效更高，抑制S180荷瘤小鼠腹水生成、延長存活期的作用。此外，恩度具有治療惡性漿膜腔積液的作用，秦叔逵等[13]的一項全國多中心臨床研究證實恩度聯(lián)合順鉑治療惡性胸腹腔積液二者有協(xié)同作用，療效明顯優(yōu)于單用順鉑，聯(lián)合用藥組客觀緩解率63%，疾病進展時間63 d。

基于上述基礎及臨床研究，筆者采用恩度聯(lián)合順鉑腹腔灌注同時予多西他賽聯(lián)合口服替吉奧雙向化療，治療合并腹膜腔轉移的晚期胃癌患者，入組患者均為晚期胃癌患者，90%以上合并腹腔積液，筆者采用腹腔置管引流腹水后，先行恩度腹腔灌注2次，第6天再聯(lián)合順鉑腹腔灌注治療，取得較好療效，分析原因為恩度具有抑制新生血管生成作用，并可使腫瘤異常生長的血管正?；?，與化療聯(lián)合有協(xié)同作用?；熐?～6 d先使用恩度后，再行化療可進一步提高療效[14]。本研究中，聯(lián)合恩度治療有效率達81%，取得較好療效，提示恩度持續(xù)使用可能轉化為患者生存獲益，值得進一步研究。

綜上所述，恩度腹腔灌注聯(lián)合化療可提高臨床效果，不增加明顯不良反應，延長無病生存期及總生存期，可進一步進行多中心大規(guī)模臨床研究，以明確胃癌腹膜轉移的最佳治療方案。

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（收稿日期：2018-05-29）