江西省南昌縣人民醫(yī)院（330200）龔小斌 楊成云 龍美

糖皮質激素（glucocorticoids，GCs）是由腎上腺皮質分泌的一類甾體激素，主要為皮質醇，其作用有抗炎、抗病毒、抗休克和免疫抑制。目前，GCs在肝病治療中廣泛應用于自身免疫性肝病、酒精性肝病、藥物性肝損害、膽汁淤積癥及肝衰竭的早、中期。盡管GCs通過反復的臨床應用，在部分肝臟疾病中特別是膽汁淤積性肝病中有一定的療效。然而，若使用GCs時間過長，則易導致一系列并發(fā)癥情況的發(fā)生，其中包括：繼發(fā)感染和高血壓、糖代謝紊亂和骨質疏松癥及肥胖等[1]，故其臨床應用上一直存在爭議。如何有效、安全和經(jīng)濟地在肝病治療領域中應用糖皮質激素，筆者長期關注這個問題。近些年來，我科應用各種劑型的GCs，小、中、大劑量，短或長療程治療多種類型肝病特別是膽汁淤積性肝病，取得了一定的效果。本文選取94例近些年來我科收治的“膽汁淤積性肝病”進行回顧性分析，并進行相關文獻復習，旨在評估糖皮質激素（GCs）在肝病特別是膽汁淤積性肝病治療領域中的療效及安全性。具體分析如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取2013年1月～2016年12月我科收治的94例“肝病”患者為本次研究資料，并對其進行回顧性分析，所有研究對象均符合中華醫(yī)學會肝病學分會近期頒布“病毒性肝炎、自身免疫性肝病、酒精性肝病、藥物性肝損害、膽汁淤積癥及肝衰竭”的診斷標準。對94例篩選病例按照是否應用糖皮質激素對其進行編號，分為治療組和對照組兩組，治療組45例，對照組49例；其中治療組中男34例，女11例，年齡17～79歲，平均年齡（42.32±6.67）歲，對照組男41例，女8例，年齡24～81歲，平均年齡（43.57±7.74）歲，疾病類型：病毒性肝炎32例，藥物性肝病14例，酒精性肝病38例，免疫性肝病3例，肝衰竭7例，所選病例均存在“膽汁淤積癥”。兩組患者除性別外，在年齡、病情等因素比較，P>0.05，無統(tǒng)計學意義，可比性較強。

1.2 研究方法 患者入院后，治療組、對照組患者均依據(jù)發(fā)病原因和原發(fā)病進行抗病毒、戒酒、停用相關藥物、抗病毒、抗感染、降酶退黃及對癥支持等內(nèi)科綜合治療，并讓患者注意休息，合理飲食，做到不要熬夜，同時忌辛辣食物等。治療組加用GCs治療，依據(jù)患者發(fā)病情況和臨床經(jīng)驗采用短程沖擊治療或規(guī)律減量方案，種類、劑量、療程不限。

1.3 觀察指標 對兩組患者治療前、治療后第3、7、14天的TBIL、DBIL、ALT、ALP、γ-GT的變化情況予以詳細記錄，并對兩組的不良反應情況進行分析比較。

1.4 療效判定 參考“膽汁淤積性肝病”的診斷和治療的相關文獻標準[2]，即：靜注GCs TBIL 3天下降≥10%或7天下降≥30%判為激素敏感，靜注GCs TBIL 3天下降＜10%或7天下降＜30%判為激素抵抗。

1.5 統(tǒng)計學方法 采用SPSS20.0分析研究數(shù)據(jù)，計數(shù)資料采用χ2檢驗；計量資料用（±s）表示，采用t檢驗；P＞0.05表示無統(tǒng)計學意義，P＜0.05表示有統(tǒng)計學意義，P＜0.01表示有顯著統(tǒng)計學意義。

2 結果

2.1 兩組患者治療的肝功能變化對比分析①同治療前相比，治療組使用GCs治療后3天、治療后7天TBIL、DBIL、γ-GT存在顯著性差異（P＜0.01），而對照組相應變化不明顯。②分別比較兩組患者治療后3天與治療后7天、治療后14天TBIL、DBIL、γ-GT相應的變化，治療組和對照組兩組間指標均P＞0.05，表示無統(tǒng)計學意義。③同治療前相比，治療組使用GCs治療3天，對ALT變化不大，而在治療后7天、治療后14天ALT變化明顯，有統(tǒng)計學意義（P＜0.05）。詳見附表1、2。

2.2 治療組患者GCs治療肝病的敏感度分析 經(jīng)比較，45例治療組患者，應用GCs治療后，激素敏感34例，激素敏感率為73.33%，激素抵抗11例，激素抵抗率為26.67%。

2.3 兩組患者治療后不良反應，具體見附表3。

3 討論

GCs具有強大的抗炎及免疫抑制作用，目前在自身免疫性肝病、重度酒精性肝病、藥物性肝損害、膽汁淤積癥等治療領域已得到越來越多專家的認可，當前已逐步形成糖皮質激素治療肝病的經(jīng)驗與共識。同時，長期或大劑量使用GCs存在代謝紊亂、水鈉潴留、消化道出血、繼發(fā)感染、骨質疏松等嚴重不良反應，其臨床應用又多飽受詬病，爭議性較大，然而這些爭議無法對GCs給患者帶來的巨大的收益情況進行否定[1]。

本研究分析顯示，激素組臨床激素敏感率為73.33%，稍低于其他相關文獻[3]。

相比治療前，治療組使用GCs治療后3天、治療后7天TBIL、DBIL、γ-GT存在顯著性差異（P＜0.01），而對照組相應變化不明顯；但治療后3天與治療后7天、治療后14天TBIL、DBIL、γ-GT相比較，兩組間相應指標均P＞0.05，表示無統(tǒng)計學意義。本研究報道表明，早期TBIL、DBIL、γ-GT的變化情況對激素后續(xù)治療能起到?jīng)Q定性作用，和相關文獻報道內(nèi)容相符[4]。本分析對照組部分病例治療后3天、治療后7天TBIL、DBIL、γ-GT甚至較治療前有所上升，致使患者病程延長。此外，附表1顯示，同治療前相比，GCs應用3天，對ALT變化不大；而在治療后7天、治療后14天，同治療前相比的ALT變化有統(tǒng)計學意義（P＜0.05），表示早期激素對ALT的作用不顯著，對后續(xù)變化明顯。

已有文獻報道[3]激素停用后可能出現(xiàn)黃疸反跳，故使用要嚴格掌握適用癥，盡量不要久用。本分析顯示，兩組均出現(xiàn)血糖升高、水鈉潴留、高血壓等副作用，可能與使用甘草酸二銨腸溶膠囊、異甘草酸鎂注射液等甘草甜素類制劑有關。在有效預防的前提下，恰當使用激素具有較高的安全性。臨床需對激素的應用時機予以嚴格控制，盡量及早實施，建議與核苷（酸）類似物抗病毒和抗生素、血制品和質子泵抑制劑等其他藥物聯(lián)合應用，但對中老年重型肝炎患者早期使用激素應該慎重[5]。

GCs在自身免疫性肝病中主張單獨應用糖皮質激素或聯(lián)合硫唑嘌呤治療，多數(shù)患者停藥后病情復發(fā)，對復發(fā)患者建議終身小劑量糖皮質激素或硫唑嘌呤維持治療。如治療有效提示病情緩解，此時糖皮質激素劑量逐步減少，每1～2周減原劑量的5%～10%，減至最小劑量維持肝功能正常水平至少2年或以上。注意監(jiān)測藥物相關副作用。

附表1 治療組患者治療前及治療后不同時間的指標對比[±s]

附表1 治療組患者治療前及治療后不同時間的指標對比[±s]

TBIL（μmol/L） DBIL（μmol/L） ALT（U/L） ALP（U/L） γ-GT（U/L）治療前 252.70±88.51 222.45±42.27 618.76±110.36 285.36±76.49 325.46±92.75治療后3天 173.75±73.14 144.45±41.21 576.37±98.18 232.92±46.39 172.92±45.21治療后7天 116.21±71.43 107.21±24.33 257.45±89.27 131.42±38.20 184.26±34.79治療后14天 79.35±52.68 86.25±26.07 116.21±91.03 99.28±37.56 89.28±39.42

附表2 對照組患者治療前及治療后不同時間的指標對比[±s]

附表2 對照組患者治療前及治療后不同時間的指標對比[±s]

TBIL（μmol/L） DBIL（μmol/L） ALT（U/L） ALP（U/L） γ-GT（U/L）治療前 242.80±92.76 202.95±56.73 675.36±90.53 291.66±71.03 307.86±81.05治療后3天 238.79±89.41 191.75±41.31 526.37±92.37 262.31±51.63 282.52±56.38治療后7天 216.61±91.03 147.21±44.28 298.25±79.21 155.72±58.34 231.77±39.48治療后14天 159.35±63.01 103.34±31.26 166.91±75.46 110.28±34.26 119.15±49.12

附表3 兩組患者不良反應的發(fā)生率對比分析[n(%)]

GCs可改善重癥酒精性肝炎（伴HE或Maddrey評分>32）患者生存率（2010中國指南）；Maddrey評分≥32（最常用）或MELD評分≥21，特別是伴HE時，激素使用應慎重，治療前最好能取得肝組織學診斷，中性粒細胞浸潤提示早期或遠期預后不良，但對GCs治療反應佳。Maddrey評分<32或>54，或MELD評分<21；存在細菌或真菌感染、腎功能不全及消化道出血不宜應用。具體療程根據(jù)Lille評分進行調整（7天時）；Lille評分≤0.45提示有效，可連續(xù)應用至多28d，在療程結束時，一次性停用，或在2～4周內(nèi)逐漸減量；Lille評分>0.45，提示對激素缺乏反應，可考慮提前結束，早期改用己酮可可堿。

膽汁淤積癥特別是對伴PBC-AIH重疊綜合征患者而言，GCs與UDCA聯(lián)合應用是現(xiàn)下臨床治療該病癥的主要手段，具體操作如下：初期給予UDCA單純治療，待治療三個月后若未有良好的生化應答，則給予GCs配合治療。0.5mg/（kg·d）為應用強的松的初始劑量，待ALT水平呈下降趨勢后，醫(yī)護人員可依照患者的實際情況，將藥劑量逐漸遞減，通常總療程時間不低于半年，若患者需要長時間治療，推薦應用小劑量類固醇藥物進行治療。

藥物性肝受損，在藥物誘導的膽汁淤積性肝病中，臨床可對GCs的應用進行考慮，尤其是敏感性高、有免疫證據(jù)者，并且患者存在較重病情，目前臨床報道主要集中在膽汁淤積型和混合型，但應監(jiān)測其相關不良反應[6]。

肝衰竭用不用糖皮質激素？什么時間用？一直是肝衰竭治療中爭議最大的問題！

我國的《肝衰竭診治指南》中單獨對這個問題做了一個解釋：目前在肝衰竭治療中，臨床對腎上腺皮質激素的實施具有一定的爭議[6]。自身免疫性肝炎為非病毒感染性肝衰竭的適應癥，建議臨床選用潑尼松藥物治療，每日40～60mg。其他因素造成肝衰竭早期或前期，如果患者病情快速發(fā)展且未有并發(fā)癥情況發(fā)生，如出血和嚴重感染等，臨床則需要對藥物的應用情況進行酌情考慮。

2017 EASL臨床實踐指南：《乙型肝炎感染的管理》中有這么一句話“較老的研究支持采用糖皮質激素治療急性重癥乙肝，但是，這些研究多數(shù)沒有包含目前的抗病毒藥物”。可見，對激素治療肝衰竭，對于自身免疫性肝炎導致還是傾向于支持，但對病毒性肝炎導致仍沒有明確的支持及使用方法等介紹。國內(nèi)較支持GCs治療肝衰竭的專家有王宇明，聶青和，甘建和等均有很多的研究文章[7][8][9]。

目前較一致的觀點認為[6]，肝衰竭并非實施GCs的禁忌癥，對應用最佳時機的嚴格控制是其關鍵。無具體情況、對GCs治療予以常規(guī)做法，存在的風險性相對較大。只有做到對適應癥的正確掌握，以及對GCs治療的合理選擇，才能使部分肝衰竭患者的生存時間延長。反之，若GCs應用不合理，不僅會對肝衰竭的治療效果產(chǎn)生影響，而且還易導致病情惡化，使治療療效無法得到最大程度的發(fā)揮[8]。在早期階段，大多數(shù)肝衰竭患者的肝功能分解與合成功能受損較為嚴重，能加快患者病情惡化，黃疸深，病情易進展為中期、晚期，所以針對肝衰竭患者，及早予以GCs治療對其病情改善具有一定的推動作用。然而，當肝衰竭病癥發(fā)展至中期，其病情能快速發(fā)展，為避免病情延展為晚期，對此療法的慎重選用非常重要。并且，如果患者病情在早、中期階段時發(fā)展相對緩和，則不建議臨床實施激素治療。如果患者病情在伴出血和腹水、肝性腦病和感染等晚期階段，不宜使用激素治療，特別是對病情為終末期患者而言，若應用激素藥物治療，那么則是弊多利少。

GCs應用于肝病領域已得到越來越多專家的認可，已逐步形成GCs治療肝病的經(jīng)驗與共識。因此，筆者以為：①要正確認識GCs應用于肝病領域的臨床意義，充分重視GCs在肝病治療中的作用，有效利用好這個“武器”。②鑒于GCs長期或大劑量應用可能存在代謝紊亂、水鈉潴留、消化道出血、繼發(fā)感染、骨質疏松等嚴重不良反應，反對不分具體情況、常規(guī)給予GCs的做法。③GCs臨床應用盡管飽受詬病，面臨巨大的爭議，但這些爭議不足以否定GCs給患者帶來的巨大的收益，在GCs應用上，不可“因噎廢食”。④臨床宜選擇合適的治療時機，嚴格把握適用癥，正確制定治療方案，規(guī)范使用是關鍵。⑤臨床上應盡可能早期使用GCs，提倡和其他藥物和治療聯(lián)用以有效預防GCs的不良反應，治療中密切監(jiān)測，及時處置，提高使用GCs的安全性。⑥肝病工作者加強學術交流，進一步深入研究，以便更多的經(jīng)驗及總結受惠于廣大肝病患者。