薛文鑫 彭浩 劉水 高淑紅 李靜

中圖分類號 R735.7 文獻標志碼 A 文章編號 1001-0408（2018）23-3274-06

DOI 10.6039/j.issn.1001-0408.2018.23.23

摘 要 目的：系統(tǒng)評價口服支鏈氨基酸對肝細胞癌患者行肝切除術或射頻消融（RFA）術后肝細胞癌復發(fā)率和白蛋白水平的影響，為其臨床應用提供循證參考。方法：計算機檢索自建庫起至2017年10月PubMed、Embase、CENTRAL、中國期刊全文數(shù)據(jù)庫、維普網(wǎng)中收錄的口服支鏈氨基酸（試驗組）對比常規(guī)飲食（對照組）對肝細胞癌肝切除術或RFA術后患者肝細胞癌復發(fā)率和白蛋白水平影響的隨機對照試驗（RCT）和臨床對照研究，進行資料提取并采用Cochrane系統(tǒng)評價員手冊5.2.0和紐卡斯爾-渥太華量進行質(zhì)量評價后，采用Rev Man 5.2 統(tǒng)計軟件對術后1、2、3、4年肝細胞癌復發(fā)率及術后6、12個月的白蛋白水平進行Meta分析。結(jié)果：共納入8項研究（6項RCT、2項隊列研究），合計515例患者。Meta分析結(jié)果顯示，兩組患者術后1年{肝切除術[RR=0.79，95%CI（0.32，1.96），P=0.61]、RFA術[RR=0.82，95%CI（0.30，2.23），P=0.70]}、2年{肝切除術[RR=0.89，95%CI（0.56，1.41），P=0.62]、RFA術[RR=0.76，95%CI（0.45，1.29），P=0.31]}、3年{肝切除術[RR=0.73，95%CI（0.36，1.48），P=0.38]、RFA術[RR=0.81，95%CI（0.57，1.13），P=0.22]}肝細胞癌復發(fā)率比較，差異均無統(tǒng)計學意義；試驗組患者術后4年肝細胞癌復發(fā)率顯著低于對照組[RR=0.72，95%CI（0.58，0.90），P=0.004]，但采用肝切除術差異無統(tǒng)計學意義[RR=0.8，95%CI（0.56，1.15），P=0.23]，采用RFA術試驗組患者肝細胞癌復發(fā)率顯著低于對照組[RR=0.68，95%CI（0.51，0.90），P=0.007]。兩組患者術后6個月[SMD=0.34，95%CI（-0.40，0.89），P=0.46]、12個月{[SMD=0.34，95%CI（-0.04，0.73），P=0.08]時白蛋白水平比較，差異均無統(tǒng)計學意義，其中肝切除術[SMD=0.22，95%CI（-0.31，0.75），P=0.41]、RFA術[SMD=0.53，95%CI（0.01，1.06），P=0.05]}白蛋白水平比較，差異均無統(tǒng)計學意義。結(jié)論：手術方式不同，口服支鏈氨基酸對肝細胞癌復發(fā)率的影響不同；口服支鏈氨基酸可降低RFA術后患者肝細胞癌遠期復發(fā)率，但對肝切除術患者無明顯影響；其對白蛋白的影響尚不明確，需擴大樣本量進一步研究。

關鍵詞 支鏈氨基酸；肝切除術；射頻消融術；肝細胞癌；復發(fā)率；白蛋白；Meta分析

ABSTRACT OBJECTIVE： To evaluate the effects of oral branched-chain amino acids on the recurrence rate of hepatocellular carcinoma and albumin level in patients with hepatocellular carcinoma after hepatectomy or radiofrequency ablation （RFA）， and to provide evidence-based reference for clinical treatment. METHODS： Retrieved from PubMed， Embase and CENTRAL， CJFD， VIP during database establishment to Oct. 2017， randomized controlled trial （RCT） and randomized controlled study about the effects of oral branched-chain amino acids （trial group） versus routine diet （control group） on the recurrence of hepatocellular carcinoma and albumin level in patients with hepatocellular carcinoma after hepatectomy or RFA were collected. After data extraction and quality evaluation with Cochrane system evaluator manual 5.2.0 and the Newcastle-Ottawa scale （NOS）， Meta-analysis was performed for the recurrence rate of hepatocellular carcinoma 1， 2， 3， 4 years after surgery and albumin level 6 and 12 months after surgery by using Rev Man 5.2. RESULTS： A total of 8 studies （6 RCTs， 2 cohort studies） were included， involving 515 patients. Results of Meta-analysis showed that there was no statistical significance in 1-year {hepatectomy [RR=0.79， 95%CI（0.32， 1.96）， P=0.61]， RFA [RR=0.82， 95%CI（0.30，2.23）， P=0.70]}， 2-year {hepatectomy [RR=0.89，95%CI（0.56， 1.41），P=0.62]， RFA[RR=0.76， 95%CI（0.45，1.29）， P=0.31]} or 3-year {hepatectomy [RR=0.73， 95%CI（0.36， 1.48）， P=0.38]， RFA [RR=0.81， 95%CI（0.57，1.13）， P=0.22]} recurrence rate of hepatocellular carcinoma between 2 groups after surgery. The recurrence rate of hepatocellular carcinoma in trial group was significantly lower than control group [RR=0.72， 95%CI（0.58， 0.90）， P=0.004] 4 years after surgery， but there was no statistical significance in the difference of hepatectomy [RR=0.8， 95%CI（0.56，1.15）， P=0.23]. The recurrence rate of hepatocellular carcinoma in trial group was significantly lower than control group [RR=0.68， 95%CI（0.51，0.90）， P=0.007] after receiving RAF. There was no statistical significance in albumin level between 2 groups 6 months after [SMD=0.34，95%CI（-0.40，0.89）， P=0.46] and 12 months after surgery {[SMD=0.34，95%CI（-0.04，0.73）， P=0.08]， hepatectomy [SMD=0.22，95%CI（-0.31，0.75）， P=0.41]， RFA [SMD=0.53，95%CI（0.01，1.06）， P=0.05]}. CONCLUSIONS： The effects of oral administration of branched-chain amino acids on the recurrence rate of hepatocellular carcinoma are different due to different surgery modes. The oral administration of branched-chain amino acids can reduce the long-term recurrence rate of hepatocellular carcinoma in RFA patients， but had no effect on hepatectomy. The effect of branched-chain amino acids on white protein is not yet clear. It is necessary to expand the sample size for further study.

KEYWORDS Branched-chain amino acids； Hepatectomy； Radiofrequency ablation； Hepatocellular carcinoma； Recurrence rate； Albumin； Meta-analysis

肝細胞癌 （Hepatocellular carcinoma， HCC）在我國是第二大惡性腫瘤，目前手術切除是HCC的主要治療手段，但復發(fā)率高，HCC切除術后 5 年復發(fā)率超過70%[1]。對于≤3 cm 單發(fā)小肝癌，射頻消融術（Radiofrequency ablation， RFA）為一線治療方案[2]，但RFA術后也會出現(xiàn)復發(fā)。臨床上大多數(shù)HCC患者常伴有營養(yǎng)不良，其嚴重程度與預后密切相關。補充口服支鏈氨基酸（BCAA，包括纈氨酸、亮氨酸、異亮氨酸）可改善HCC患者的肝功能儲備，抑制肝硬化進展[3]。但是對于補充BCAA對HCC患者預后影響報道的并不一致[4]，HCC患者補充BCAA對肝切除術和RFA術后患者復發(fā)率的影響目前尚不明確。本研究系統(tǒng)評價BCAA對肝細胞癌患者行肝切除術或RFA術后肝細胞癌復發(fā)率和白蛋白水平的影響，為BCAA的臨床應用提供證據(jù)。

1 資料與方法

1.1 納入與排除標準

1.1.1 研究類型 入選研究為隨機對照試驗（RCT）和臨床對照研究（CCT）。語種限定為中文和英文。

1.1.2 研究對象 ①接受HCC治療的患者；②治療方式為肝切除術或RFA術的患者。性別和年齡不限。

1.1.3 干預措施 試驗組患者口服BCAA，對照組患者僅常規(guī)飲食；兩組患者隨訪時間不少于24周。所有藥物均按照藥品說明書給藥。

1.1.4 結(jié)局指標 ①術后第1年HCC復發(fā)率；②術后第2年HCC復發(fā)率；③術后第3年HCC復發(fā)率；④術后第4年HCC復發(fā)率；⑤術后6或12個月的白蛋白水平。

1.1.5 排除標準 ①綜述和Meta分析文獻；②治療方式不是肝切除術或RFA術的HCC患者；③非RCT或CCT；④只有摘要而缺乏全文的文獻以及數(shù)據(jù)不完整無法利用的文獻；⑤隨訪時間少于24周的文獻；⑥因呼吸、腎臟或心臟疾病而導致器官功能嚴重受損的患者；⑦嚴重肝病但未診斷為HCC的患者；⑧重復發(fā)表和報道的文獻。

1.2 檢索策略

計算機檢索PubMed、Embase、CENTRAL、中國期刊全文數(shù)據(jù)庫、維普網(wǎng)，檢索時限為自建庫起至2017年10月1日。檢索詞包括：“支鏈氨基酸”“肝細胞癌”“Branched- chain amino acids”“BCAA”“Hepatocellular carcinoma”“HCC”。

1.3 數(shù)據(jù)提取和質(zhì)量評價

由兩名研究者分別獨立提取并記錄后核對，遇到分歧討論由第三者判定。發(fā)表于兩個刊物的同一數(shù)據(jù)認為是同一試驗，若文獻中提供的數(shù)據(jù)不全，則利用郵件方式聯(lián)系作者獲取。提取的數(shù)據(jù)包括文獻基本信息、Child-Pugh等級評分、TNM分期、隨訪時間、BCAA補充時間、干預措施、結(jié)局指標等。RCT研究采用Cochrane系統(tǒng)評價員手冊 5.2.0偏倚風險評價工具進行評價，共包括 6個方面：1）隨機方法；2）分配隱藏；3）對研究對象、治療方案實施者、研究結(jié)果測量者采用盲法；4）結(jié)果數(shù)據(jù)完整性，包括干預前基線水平測量值和干預后效應參數(shù)值、失訪/退出情況以及是否對失訪原因加以說明；5）選擇性報告研究結(jié)果，即對于安全性問題、陰性結(jié)果是否進行報道；6）其他偏倚來源，包括試驗早停、基線不平衡等。針對每篇納入文獻，對上述 6 項作出“是”（低度偏倚）、“否”（高度偏倚）和“不清楚”（缺乏相關信息或偏倚情況不確定）的判斷。CCT中的隊列研究采用紐卡斯爾-渥太華量表（The Newcastle -Ottawa scale，NOS）提供的隊列研究質(zhì)量評價標準評定，從隊列的選擇、可比性和結(jié)果測量3個方面進行評價，滿分為9分，5分及以上為高質(zhì)量研究。

1.4 統(tǒng)計學方法

使用Rev Man 5.2統(tǒng)計軟件進行Meta分析。應用Cochrans Q檢驗對各研究進行異質(zhì)性檢驗，用I 2值評價異質(zhì)性，若各研究結(jié)果間無統(tǒng)計學異質(zhì)性（P>0.10，I 2≤50%），則采用固定效應模型進行Meta分析；反之，則采用隨機效應模型進行Meta分析。計量資料采用標準化均數(shù)差（Std. Mean Difference，SMD）表示，計數(shù)資料采用相對危險度（Risk ratio，RR）表示，并計算95%置信區(qū)間（CI）。P<0.05為差異有統(tǒng)計學意義。此外，若分析結(jié)果異質(zhì)性仍較大或無法找尋異質(zhì)性來源時，則僅進行描述性分析。

2 結(jié)果

2.1 納入研究基本信息

通過文獻檢索獲得135篇相關文獻，剔除重復文獻 30篇，閱讀題目剔除完全不相關文獻43篇，閱讀摘要排除37篇，閱讀全文后排除 17篇，最終納入分析的研究為8篇（項）[3-10]。其中6項為RCT[3-6，9-10]，2項為隊列研究[7-8]，納入研究的基本信息見表1。

2.2 方法學質(zhì)量評價結(jié)果

共納入患者515例。在6項RCT中[3-6，9-10]，2項[9-10]為低度偏倚，4項[3-6]為中度偏倚；4項[4，6，9-10]描述了具體的隨機方法，2項[9-10]采用盲法；6項[3-6，9-10]均具有完整的結(jié)局資料，其余指標均為沒有或者不明確[3-6，9-10]。2項隊列研究[7-8]的NOS評分是7～8分，屬于高質(zhì)量的隊列研究。

2.3 Meta分析結(jié)果

2.3.1 術后1年HCC復發(fā)率 6項研究[3-4，6，8-10]（266例患者）報道了術后1年的HCC復發(fā)率，各研究間無統(tǒng)計學異質(zhì)性（P=0.73，I 2=0），采用固定效應模型合并效應量進行分析。結(jié)果顯示，兩組患者術后1年HCC復發(fā)率比較，差異均無統(tǒng)計學意義[RR=0.8， 95%CI（0.41， 1.57），P=0.52]；根據(jù)采用手術方式的不同進行亞組分析，結(jié)果顯示，無論采用肝切除術[RR=0.79，95%CI（0.32，1.96），P=0.61]或是RFA術[RR=0.82，95%CI（0.30，2.23），P=0.70]，兩組患者術后1年HCC復發(fā)率比較，差異均無統(tǒng)計學意義，詳見圖1。

2.3.2 術后2年HCC復發(fā)率 4項研究[3，6，9-10]（188例患者）報道了術后2年HCC復發(fā)率，各研究間無統(tǒng)計學異質(zhì)性（P=0.79，I 2=0），采用固定效應模型合并效應量進行分析。結(jié)果顯示，兩組患者術后2年HCC復發(fā)率比較，差異無統(tǒng)計學意義[RR=0.83， 95%CI（0.58， 1.17）， P=0.29]；根據(jù)采用手術方式的不同進行亞組分析，結(jié)果顯示，無論采用肝切除術[RR=0.89，95%CI（0.56， 1.41），P=0.62]或是RFA術[RR=0.76，95%CI（0.45，1.29），P=0.31]，兩組患者術后2年HCC復發(fā)率比較，差異均無統(tǒng)計學意義，詳見圖2。

2.3.3 術后3年HCC復發(fā)率 4項研究[3，5，9-10]（276例患者）報道了術后3年HCC復發(fā)率，各研究間無統(tǒng)計學異質(zhì)性（P=0.30，I 2=19），采用隨機效應模型合并效應量進行分析。結(jié)果顯示，兩組患者術后3年HCC復發(fā)率比較，差異無統(tǒng)計學意義[RR=0.83， 95%CI（0.65， 1.06），P=0.13]；根據(jù)采用手術方式的不同進行亞組分析，結(jié)果顯示，無論采用肝切除術[RR=0.73，95%CI（0.36，1.48），P=0.38]或是RFA術[RR=0.81，95%CI（0.57，1.13），P=0.22]，兩組患者術后3年HCC復發(fā)率比較，差異均無統(tǒng)計學意義，詳見圖3。

2.3.4 術后4年HCC復發(fā)率 3項研究[3，9-10]（144例患者）報道了術后4年HCC復發(fā)率，各研究間無統(tǒng)計學異質(zhì)性（P=0.55，I 2=0），采用固定效應模型合并效應量進行分析。結(jié)果顯示，試驗組患者術后4年HCC復發(fā)率顯著低于對照組，差異有統(tǒng)計學意義[RR=0.72，95%CI（0.58，0.90），P=0.004]；根據(jù)采用手術的不同進行亞組分析，結(jié)果顯示，肝切除術后，兩組患者術后4年HCC復發(fā)率比較，差異無統(tǒng)計學意義[RR=0.8，95%CI（0.56，1.15），P=0.23]；RFA術后，試驗組患者術后4年HCC復發(fā)率顯著低于對照組，差異有統(tǒng)計學意義[RR=0.68，95%CI（0.51，0.90），P=0.007]，詳見圖4。

2.3.5 術后6個月白蛋白水平的影響 5項研究[4-7，10]（387例患者）報道了術后6個月白蛋白水平，均采用肝切除術 ，各研究間有統(tǒng)計學異質(zhì)性（P>0.001，I 2=89%），采用隨機效應模型合并效應量進行分析。結(jié)果顯示，兩組患者肝切除術后6個月白蛋白水平比較，差異無統(tǒng)計學意義[SMD=0.25，95%CI （-0.40，0.89），P=0.46]，詳見圖5。

2.3.6 術后12個月白蛋白水平 7項研究[3-9]（454例患者）報道了術后12個月白蛋白水平，各研究間有統(tǒng)計學異質(zhì)性（P=0.000 9，I 2=74%），采用隨機效應模型合并效應量進行分析。結(jié)果顯示，兩組患者術后12個月白蛋白水平比較，差異無統(tǒng)計學意義 [SMD=0.34，95%CI （-0.04，0.73），P=0.08]；根據(jù)采用手術的不同進行亞組分析，結(jié)果顯示，無論采用肝切除術[SMD=0.22，95%CI（-0.31，0.75），P=0.41]或是RFA術[SMD=0.53，95%CI（0.01，1.06），P=0.05]，兩組患者12個月白蛋白水平比較，差異均無統(tǒng)計學意義，詳見圖6。

3 討論

HCC患者行肝切除術或RFA術后的復發(fā)與轉(zhuǎn)移是影響HCC預后的關鍵，術后早期復發(fā)是患者預后不佳的獨立危險因素[11-13]。BCAA具有抗分解代謝作用，口服后可能會降低腫瘤的復發(fā)[14-15]。血清 BCAA/芳香族氨基酸（AAA） 比值降低可導致肝細胞合成和分泌白蛋白的能力下降，與HCC預后密切相關[16]。近幾年發(fā)表的臨床研究也強調(diào)了接受抗HCC干預措施，如手術、RFA術等患者補充BCAA的重要性[12-13]。盡管大量研究認為補充BCAA可改善HCC患者的肝功能儲備、抑制肝硬化進展，但補充BCAA對HCC復發(fā)的影響目前結(jié)論并不一致。最近一項Meta分析結(jié)果顯示，補充BCAA不能改善術后HCC復發(fā)率[17]，但也有臨床試驗結(jié)果表明補充BCAA可改善肝切除術后HCC復發(fā)率[13，18]。

本研究結(jié)果表明，HCC患者行肝切除術或RFA術后第1～3年試驗組患者HCC復發(fā)率與對照組比較差異無統(tǒng)計學意義，但術后第4年試驗組患者HCC復發(fā)率則顯著降低（P=0.004），筆者推測隨著術后時間的延長，補充BCAA可降低HCC復發(fā)率，即補充BCAA可降低HCC遠期復發(fā)的風險。本研究入組HCC治療方式包括肝切除術和RFA兩種方式，亞組分析結(jié)果顯示RFA術后患者術后1～3年兩組患者間HCC復發(fā)率無明顯差異，術后第4年試驗組患者HCC復發(fā)率顯著低于對照組（P=0.007）。肝切除術后第1～4年兩組之間HCC復發(fā)率無明顯差異，提示BCAA可降低RFA術后遠期HCC復發(fā)的風險，而對肝切除術患者則無明顯影響。但因數(shù)據(jù)有限，未來需要更多的臨床試驗及長期的隨訪觀察驗證這一結(jié)果。

BCAA不僅可合成蛋白質(zhì)，而且是谷氨酸的來源之一。補充BCAA可減少肌蛋白和肝等內(nèi)臟蛋白的分解、促進蛋白合成、糾正負氮平衡、阻止氨基酸從肌組織中流失， 從而有效地抑制蛋白的分解[19-20]。大量文獻研究證實補充BCAA可增加肝硬化患者的蛋白質(zhì)合成，改善其營養(yǎng)狀況[21-22]。本研究結(jié)果顯示肝切除術及RFA術后補充BCAA后均不能提高血清白蛋白水平。這與Chen L等[17]的研究結(jié)果不一致，其研究結(jié)果表明補充BCAA后可提高血清白蛋白水平，但是兩研究患者入組標準不同，其選取的是包括肝切除術、RFA術、分子靴向療法、肝動脈化療栓塞（TACE）、肝動脈灌注化療（HAIC）等多種治療方式的臨床研究。也就是說補充BCAA對HCC患者肝臟儲存能力的影響與治療方式有關。在本研究中，肝切除術后補充BCAA對白蛋白的影響結(jié)果存在異質(zhì)性（I 2=81%）。入組文獻中Togo S等[4]研究結(jié)果表明BCAA不能提高白蛋白水平，其余3項研究均表明BCAA可提高白蛋白水平[5-7]，去除Togo S等[4]的研究，I 2值明顯減少，P>0.05，異質(zhì)性的存在與研究結(jié)果不一致有關。同時，在本研究結(jié)果中，采用RFA術，患者術后12個月白蛋白水平接近統(tǒng)計學臨界值（P=0.05），提示擴大樣本量可能使結(jié)果有統(tǒng)計學意義（P<0.05），因此還需要更多的研究來驗證該結(jié)果。

本研究的局限性包括：（1）部分研究是CCT，并且小樣本的研究也納入其中；（2）納入的患者只限于亞洲，其中大部分研究地區(qū)是日本；（3）對于HCC復發(fā)率的研究，隨訪時間不夠長，可能會影響結(jié)果的準確性。為明確補充BCAA對HCC患者預后的影響，還需更多設計標準、大樣本，隨訪時間更長的臨床研究。

綜上所述，補充BCAA對HCC患者HCC復發(fā)率的影響因治療方式的不同，其作用效果不同。補充BCAA可改善RFA術后患者HCC遠期復發(fā)的風險，而對肝切除術患者無明顯影響。另外，補充BCAA對白蛋白的影響尚不明確。

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（收稿日期：2018-04-26 修回日期：2018-10-15）

（編輯：劉明偉）