劉中飛 陳永鈞 李芹 王秀玲 黃易

中圖分類號 R975+.4 文獻標志碼 A 文章編號 1001-0408（2018）23-3269-06

DOI 10.6039/j.issn.1001-0408.2018.23.22

摘 要 目的：系統(tǒng)評價神經激肽1（NK-1）受體抑制劑聯(lián)合地塞米松與5-羥色胺3（5-HT3）受體抑制劑對比地塞米松聯(lián)合5-HT3受體抑制劑預防和治療以卡鉑為基礎的化療導致的惡心嘔吐的療效與安全性，為臨床提供循證參考。方法：計算機檢索PubMed、CENTRAL、Embase、中國期刊全文數(shù)據(jù)庫，檢索時限為自建庫起到2018年1月，收集NK-1受體抑制劑聯(lián)合地塞米松、5-HT3受體抑制劑（試驗組）對比地塞米松聯(lián)合5-HT3受體抑制劑（對照組）預防和治療以卡鉑為基礎的化療導致的惡心嘔吐的隨機對照試驗（RCT），對符合標準的文獻進行資料提取并按照Cochrane系統(tǒng)評價員手冊 5.1.0進行質量評價后，采用Rev Man 5.3統(tǒng)計學軟件對急性期、延遲期嘔吐完全緩解（CR）率，急性期、延遲期惡心完全控制率、不良反應（便秘、疲勞、厭食、腹瀉）發(fā)生率進行Meta分析。結果：共納入9項RCT，合計1 676例患者。Meta分析結果顯示，試驗組患者急性期嘔吐CR率[OR=2.63，95%CI（1.29，5.37），P=0.008]、延遲期嘔吐CR率[OR=2.10，95%CI（1.69，2.62），P<0.001]、延遲期惡心完全控制率[OR=1.77，95%CI（1.14，2.77），P=0.01]顯著高于對照組，差異均有統(tǒng)計學意義；兩組患者急性期惡心完全控制率比較，差異無統(tǒng)計學意義[OR=1.27，95%CI（0.92，1.76），P=0.15]；兩組患者便秘、疲勞、厭食、腹瀉等不良反應發(fā)生率比較，差異均無統(tǒng)計學意義（P>0.05）。結論 ：現(xiàn)有證據(jù)證明NK-1受體抑制劑聯(lián)合地塞米松與5-HT3受體抑制劑預防和治療以卡鉑為基礎的化療導致的惡心嘔吐，在提高急性期、延遲期嘔吐CR率和延遲期惡心完全控制率上優(yōu)于地塞米松聯(lián)合5-HT3受體抑制劑，且未增加便秘、疲勞、厭食、腹瀉等不良反應的發(fā)生。

關鍵詞 神經激肽1受體抑制劑；卡鉑；化療；惡心嘔吐；療效；安全性；Meta分析

ABSTRACT OBJECTIVE： To evaluate the efficacy and safety of neurokinin-1 （NK-1） receptor inhibitor combined with dexamethasone and 5-hydroxytryptamine 3 （5-HT3） receptor inhibitor versus dexamethasone combined with 5-HT3 receptor inhibitor for the prevention and treatment of carboplatin-based chemotherapy-induced nausea and vomiting， and to provide evidence-based reference in clinic. METHODS： Retrieved from PubMed， CENTRAL， Embase and CJFD during database establishment to Jan. 2018， randomized controlled trial （RCTs） about NK-1 receptor inhibitor combined with dexamethasone and 5-HT3 receptor inhibitor （trial group） versus dexamethasone combined with 5-HT3 receptor inhibitor （control group） for carboplatin-based chemotherapy-induced nausea and vomiting were collected. After data extraction and quality evaluation according to Cochrane system evaluator manual 5.1.0， Meta-analysis was performed for complete remission rate （CR） of acute and delayed vomiting， complete control rate of acute and delayed nausea， the incidence of ADR （constipation， fatigue， anorexia， diarrhea） by using Rev Man 5.3 statistical software. RESULTS： Totally 9 RCTs were included， involving 1 676 patients. Results of Meta-analysis showed that CR rate of acute vomiting [OR=2.63，95%CI（1.29，5.37），P=0.008] and delayed vomiting [OR=2.10，95%CI（1.69，2.62），P<0.001]， complete control rate of delayed nausea [OR=1.77，95%CI（1.14，2.77），P=0.01] in trial group were significantly higher than control group， with statistical significance. There was no statistical significance in complete control rate of acute nausea between 2 groups [OR=1.27，95%CI（0.92，1.76），P=0.15]. There was no statistical significance in the incidence of constipation， fatigue， anorexia， diarrhea between 2 groups（P>0.05）. CONCLUSIONS： Current evidence shows that NK-1 receptor inhibitor combined with dexamethasone and 5-HT3 receptor inhibitor can prevent and treat nausea and vomiting induced by carboplatin-based chemotherapy， and is better than dexamethasone combined with 5-HT3 receptor inhibitor in improving CR of acute and delayed vomiting， complete control rate of delayed nausea without increasing the occurrence of ADR as constipation， fatigue， anorexia， diarrhea.

KEYWORDS NK-1 receptor inhibitor； Carboplatin； Chemotherapy； Nausea and vomiting； Efficacy； Safety； Meta-analysis

化療導致的惡心嘔吐是細胞毒性抗腫瘤藥物常見的不良反應，90%的癌癥患者化療后會出現(xiàn)惡心嘔吐，如果不及時預防和治療，會明顯影響患者生活質量、降低依從性，最終導致治療的失敗[1-2]。基于此，預防和治療化療導致的惡心嘔吐至關重要。根據(jù)抗腫瘤藥物催吐的潛能，將其分為高度致吐（致吐風險：>90%，如順鉑、環(huán)磷酰胺等）、中度致吐（致吐風險：30%～90%，如卡鉑、奧沙利鉑等）、輕度及輕微致吐（致吐風險：10%～30%、<10%，如紫杉醇、吉西他濱等）[3-4]。高致吐風險藥物指南推薦使用3聯(lián)藥物治療，即5-羥色胺3（5-HT3）受體抑制劑+地塞米松+神經激肽1（NK-1）受體抑制劑，中度致吐風險藥物推薦2聯(lián)藥物治療，即5-HT3受體抑制劑+地塞米松，然而中度致吐藥物用5-HT3受體抑制劑+地塞米松仍對部分患者無效，2016年有指南推薦對于中度致吐風險藥物可使用3聯(lián)藥物治療[5]，但證據(jù)強度不高，能否使用5-HT3受體抑制劑+地塞米松+NK-1受體抑制劑預防和治療以卡鉑為基礎的化療所導致的惡心嘔吐仍存在爭議[5]。NK-1受體抑制劑從第一代的阿瑞匹坦到第二代的福沙吡坦、卡索吡坦、沃氟吡坦、維替吡坦等，已經證實對于預防和治療急性期及延遲期化療導致的惡心嘔吐有良好效果[6]。盡管有文獻推薦5-HT3受體抑制劑+地塞米松+NK-1受體抑制劑治療以卡鉑為基礎的化療導致的惡心嘔吐，但證據(jù)不充分[7-8]。因此本研究采用Meta分析方法，系統(tǒng)評價5-HT3受體抑制劑聯(lián)合地塞米松與NK-1受體抑制劑對比5-HT3受體抑制劑聯(lián)合地塞米松預防治療以卡鉑為基礎的化療導致的惡心嘔吐的療效和安全性，以期為臨床治療提供循證醫(yī)學依據(jù)。

1 資料與方法

1.1 納入與排除標準

1.1.1 研究類型 國內外公開發(fā)表的隨機對照試驗（RCT），無論是否使用盲法，語種限定為中、英文。

1.1.2 納入對象 年齡≥18歲，性別不限，經病理活檢確診為實體腫瘤，且接受包括卡鉑在內的化療方案治療。排除試驗前接受過催吐藥物、止吐藥物、試驗前發(fā)生過惡心、嘔吐的患者；排除合并腦轉移、消化道潰瘍、感染的患者。

1.1.3 干預措施 試驗組：5-HT3受體抑制劑+地塞米松+NK-1受體抑制劑，對照組：5-HT3受體抑制劑+地塞米松。相關藥物給藥3 d后觀察2 d。

1.1.4 結局指標 ①急性期嘔吐完全緩解（CR）率（CR：無嘔吐事件且未使用解救藥）；②延遲期嘔吐CR率；③急性期惡心完全控制（無惡心事件發(fā)生）率；④延遲期惡心完全控制率；⑤便秘、疲勞、厭食、腹瀉等不良反應發(fā)生率。

1.1.5 排除標準 動物研究、綜述、藥動學或藥效學研究等。

1.2 檢索策略

計算機檢索 PubMed、Embase、CENTRAL、中國期刊全文數(shù)據(jù)庫，并且追溯已發(fā)表相關系統(tǒng)評價[7-8]的參考文獻。英文檢索詞包括“Aprepitant”“Fosaprepitant”“Netupitant”“Rolapitant”“Casopitant”“Carboplatin”，中文檢索詞包括“阿瑞匹坦”“福沙吡坦”“羅拉吡坦”“卡索吡坦”“卡鉑”。檢索時限為各數(shù)據(jù)庫自建庫起至2018年1月。

1.3 資料提取

初步納入文獻通過軟件去重后，兩名研究員獨立閱讀題目、摘要及全文，根據(jù)納入與排除標準，篩選文獻。根據(jù)預先設定的數(shù)據(jù)提取表提取以下數(shù)據(jù)：第一作者及發(fā)表年份、試驗地區(qū)、樣本量、試驗類型、干預措施、化療方案、各指標數(shù)據(jù)。如遇分歧協(xié)商解決。

1.4 文獻質量評價

采用Cochrane偏倚風險評估工具5.1.0[9]，從以下幾個方面評價文獻質量：隨機序列、盲法、分配隱藏、選擇性報告、數(shù)據(jù)完整、其他偏倚，以“低風險”“不確定風險”“高風險”評價每個方面。

1.5 統(tǒng)計學方法

采用 Rev Man 5.3軟件進行Meta分析。以I 2大小判斷異質性， P>0.1或I 2<50%屬于低異質性，采用固定效應模型；反之，則采用隨機效應模型。二分類變量由比值比（Odds ratio，OR）及95%置信區(qū)間（CI）表示。

2 結果

2.1 文獻檢索結果及納入研究基本信息

根據(jù)檢索策略初步檢索出150篇文獻，通過去重、閱讀題目和摘要后篩出19篇，閱讀全文排除不符合納入與排除標準的文獻10篇，最終納入9篇（項）RCT[10-18]，合計1 676例患者。納入研究基本信息見表1。

2.2 文獻質量評價

9項研究均為RCT。其中7項研究[10-12，14-17]報道了正確的隨機方法，包括中心隨機、計算機隨機、密封信箋法，2項[13，18]未報告具體方法，4項[10，14，16-17]采用盲法，僅有1項研究[13]數(shù)據(jù)報告不完整，可能存在選擇性報告偏倚，其余文獻均不存在，詳見圖1、圖2。

2.3 Meta分析結果

2.3.1 急性期嘔吐CR率 9項研究[10-18]（1 676例患者）報道了急性期嘔吐CR率，各研究間有統(tǒng)計學異質性（P=0.02，I 2=59%），采用隨機效應模型合并效應量進行分析。Meta分析結果顯示，試驗組（NK-1RA）急性期嘔吐CR率顯著高于對照組（Control），差異有統(tǒng)計學意義[OR=2.63，95%CI（1.29，5.37），P=0.008]，詳見圖3。

2.3.2 延遲期嘔吐CR率 9項研究[10-18]（1 676例患者）報道了延遲期嘔吐CR率，各研究間無統(tǒng)計學異質性（P=0.57，I 2=0），采用固定效應模型合并效應量進行分析。Meta分析結果顯示，試驗組延遲期嘔吐CR率顯著高于對照組，差異有統(tǒng)計學意義[OR=2.10，95%CI（1.69，2.62），P<0.001]，詳見圖4。

2.3.3 急性期惡心完全控制率 6項研究[11，13-16，18]（992例患者）報道了急性期惡心完全控制率。各研究間無統(tǒng)計學異質性（P=0.14，I 2=40%），采用固定效應模型合并效應量進行分析。Meta分析結果顯示，兩組患者急性期惡心完全控制率比較，差異無統(tǒng)計學意義[OR=1.27，95%CI（0.92，1.76），P=0.15]，詳見圖5。

2.3.4 延遲期惡心完全控制率 6項研究[11，13-16，18]（992例患者）報道了延遲期惡心完全控制率。各研究間有統(tǒng)計學異質性（P=0.05，I 2=54%），采用隨機效應模型合并效應量進行分析。Meta分析結果顯示，試驗組患者延遲期惡心完全控制率顯著高于對照組，差異有統(tǒng)計學意義[OR=1.77，95%CI（1.14，2.77），P=0.01]，詳見圖6。

2.3.5 厭食、便秘、疲勞、腹瀉發(fā)生率 1項研究[10]報道了厭食發(fā)生率，結果兩組患者厭食發(fā)生率比較，差異無統(tǒng)計學意義（P=0.2）；對便秘、疲勞、腹瀉發(fā)生率進行Meta分析，結果，兩組患者便秘、疲勞、腹瀉發(fā)生率比較，差異均無統(tǒng)計學意義（P>0.05），詳見表2。

2.4 發(fā)表偏倚分析

以急性期嘔吐CR率為指標繪制倒漏斗圖進行發(fā)表偏倚分析，結果各研究基本分布于無效線兩側，未發(fā)現(xiàn)存在明顯的發(fā)表偏倚，詳見圖7。

2.5 敏感性分析

當改變效應模型，排除高、低質量研究后，延遲期嘔吐CR率、急性期惡心完全控制率、延遲期惡心完全控制率的Meta分析結果均未發(fā)生明顯變化，表明3個指標Meta分析結果穩(wěn)定。但排除低質量研究后急性期嘔吐CR率結果發(fā)生了翻轉，表明此指標Meta分析結果不穩(wěn)定，應謹慎對待。敏感性分析結果詳見表3。

3 討論

5-HT3受體抑制劑和激素類藥物是我國廣泛應用的止吐劑，5-HT3受體抑制劑特異性阻斷5-HT3受體發(fā)揮作用，該類藥物主要包括昂丹司瓊、托烷司瓊、格拉司瓊、帕洛諾司瓊等，激素類主要使用地塞米松，兩藥聯(lián)用可以提高止吐效果，但其機制尚不明確[6]。NK-1受體抑制劑可特異性地阻斷NK-1受體，因為延遲性嘔吐主要由NK-1和P物質介導，P物質與NK-1受體有很強的親和力，其與NK-1受體結合后能興奮NK-1引起嘔吐，阻斷NK-1受體可抑制化療導致的嘔吐[4，6]。

筆者通過全面的檢索，在本研究中收集了9項對比5-HT3受體抑制劑+地塞米松+NK-1受體抑制劑與5-HT3受體抑制劑+地塞米松治療以卡鉑為基礎的化療導致的惡心嘔吐的RCT。9項研究都是研究治療第1周期化療后惡心與嘔吐。Meta分析結果顯示，試驗組患者急性期嘔吐CR率、延遲期嘔吐CR率、延遲期惡心完全控制率顯著高于對照組；兩組患者急性期惡心完全控制率相當；兩組患者便秘、疲勞、厭食、腹瀉等不良反應發(fā)生率相當。試驗組患者對于急性期嘔吐CR的療效明顯較對照組的效果好，但是敏感性分析提示此指標的結果可能不穩(wěn)定，導致的可能原因是剩余高質量研究的數(shù)目及樣本量較少；納入研究的質量不高，這些都可能會對結果造成一定程度的偏倚，因此對該結論應該謹慎對待。試驗組對于延遲期嘔吐CR率的療效明顯較對照組的效果好，這一結論與李麗等[6]的報道一致，可能與NK-1主要參與延遲期嘔吐有關。試驗組與對照組相比，不能提高急性期惡心完全控制率，但能明顯提高延遲期惡心完全控制率。兩組患者用藥安全性相當，患者在治療過程中均能耐受，通過對癥處理后能痊愈。過去通常應用5-HT3受體抑制劑+地塞米松來預防以卡鉑為基礎的化療導致的惡心嘔吐，但效果沒有達到最佳，尤其對于延遲期的化療導致的惡心嘔吐[19]。2016年癌癥支持療法多國學會（MASCC）/歐洲腫瘤內科學會（ESMO）指南推薦加用NK-1受體抑制劑用于預防以卡鉑為基礎的化療導致的惡心嘔吐，但依據(jù)的臨床數(shù)據(jù)有限，此推薦存在爭議[5]。盡管5-HT3受體抑制劑+地塞米松對于預防和治療化療導致的惡心嘔吐有較好的療效，但5-HT3受體抑制劑+地塞米松+NK-1受體抑制劑提高了急性期/延遲期嘔吐CR率以及延遲期惡心控制率的療效，與此同時并沒有增加不良反應風險。

本研究存在以下不足：（1）條件所限，只能檢索中英文的部分數(shù)據(jù)庫，對其他語言文獻沒有納入。同時，盡管倒漏斗圖檢測未發(fā)現(xiàn)有明顯的發(fā)表偏倚，但納入研究<10項，檢驗效果不高；可能會存在發(fā)表偏倚；（2）納入文獻數(shù)量及樣本量較少，在一定程度上減弱結論的可靠性；（3）沒有檢索到最新NK-1受體抑制劑Netupitant、卡索吡坦的研究，需要持續(xù)更新。

綜上所述，NK-1受體抑制劑+地塞米松+5-HT3受體抑制劑預防和治療以卡鉑為基礎的化療導致的惡心嘔吐在急性期、延遲期嘔吐CR率和延遲期惡心完全控制率方面療效優(yōu)于地塞米松+5-HT3受體抑制劑，且不會增加不良反應發(fā)生率，安全性較好。

參考文獻

[ 1 ] SCHWARTZBERG LS， MODIANO MR， RAPOPORT BL，et al. Safety and efficacy of rolapitant for prevention of chemotherapy-induced nausea and vomiting after administration of moderately emetogenic chemotherapy or anthracycline and cyclophosphamide regimens inpatients with cancer：a randomised，active-controlled，double-blind，phase 3 trial[J]. Lancet Oncol，2015，16（9）：1071-1078.

[ 2 ] RAPOPORT BL， CHUA D， POMA A， et al. Study of rolapitant，a novel，long-acting，NK-1 receptor antagonist，for the prevention of chemotherapy-induced nausea and vomiting（CINV）due to highly emetogenic chemotherapy （HEC）[J]. Support Care Cancer， 2015，23（11）：3281- 3288.

[ 3 ] BALLATORI E， ROILA F， RUGGERI B， et al.The impact of chemotherapy-induced nausea and vomiting on health-related quality of life[J]. Support Care Cancer， 2007，15（2）：179-185.

[ 4 ] 楊君義.預防化療誘發(fā)惡心嘔吐的藥物：新型神經激肽1受體拮抗劑羅拉吡坦[J].中國新藥與臨床雜志，2017，36（2）：76-78.

[ 5 ] ROILA F， MOLASSIOTIS A， HERRSTEDT J， et al. 2016 MASCC and ESMO guideline update for the prevention of chemotherapy-and radiotherapy-induced nausea and vomiting and of nausea and vomiting in advanced cancer patients[J]. Ann Oncol，2016，27（suppl 5）：v119-v133.

[ 6 ] 李麗，宋燕青，張四喜.化療相關性惡心嘔吐治療藥物研究進展[J].藥物與臨床研究，2017，25（5）：421-424.

[ 7 ] 邱鈺芹，崔慧娟，彭艷梅，等.阿瑞匹坦預防中高度致吐性化療方案所致惡心嘔吐的Meta分析[J].中國新藥雜志，2017，26（21）：2559-2567.

[ 8 ] 陳昆，黃婷，羅宏麗，等.羅拉吡坦聯(lián)合5-羥色胺3受體拮抗藥和地塞米松防治化療相關性惡心嘔吐的系統(tǒng)評價[J].中國藥房，2017，28（30）：4242-4247.

[ 9 ] HIGGINS JPT，GREEN S. Cochrane handbook for syste- matic reviews of interventions[EB/OL].[2018-03-06].http：//www.cochrane-handbook.org.2008.

[10] TANIOKA M， KITAO A， MATSUMOTO K， et al. A randomised， placebo-controlled， double-blind study of aprepitant in nondrinking women younger than 70 years receiving moderately emetogenic chemotherapy[J]. Br J Cancer，2013，109（4）：859-865.

[11] ITO Y， KARAYAMA M， INUI N， et al. Aprepitant in patients with advanced non-small-cell lung cancer receiving carboplatin-based chemotherapy[J]. Lung Cancer，2014，84（3）：259-264.

[12] KUSAGAYA H， INUI N， KARAYAMA M， et al. Evaluation of palonosetron and dexamethasone with or without aprepitant to prevent carboplatin-induced nausea and vomiting in patients with advanced non-small-cell lung cancer[J]. Lung Cancer，2015，90（3）：410-416.

[13] KAUSHAL P， ATRI R， SONI A， et al. Comparative evaluation of triplet antiemetic schedule versus doublet antiemetic schedule in chemotherapy-induced emesis in head and neck cancer patients[J]. Ecancermedicalscience，2015. DOI：10.3332/ecancer.2015.567.

[14] YAHATA H， KOBAYASHI H， SONODA K， et al. Efficacy of aprepitant for the prevention of chemotherapy-induced nausea and vomiting with a moderately emetogenic chemotherapy regimen：a multicenter，placebo-controlled，double-blind， randomized study in patients with gynecologic cancer receiving paclitaxel and carboplatin[J]. Int J Clin Oncol，2016，21（3）：491-497.

[15] MAEHARA M， UEDA T， MIYAHARA D， et al. Clinical efficacy of aprepitant in patients with gynecological cancer after chemotherapy using paclitaxel and carboplatin[J]. Anticancer Res，2015，35（8）：4527-4534.

[16] HESKETH PJ， SCHNADIAG ID， SCHWARTZBERG LS， et al. Efficacy of the neurokinin-1 receptor antagonist rolapitant in preventing nausea and vomiting in patients receiving carboplatin-based chemotherapy[J]. Cancer，2016，122（15）：2418-2425.

[17] WEINSTEIN C， JORDAN K， GREEN SA， et al. Single- dose fosaprepitant for the prevention of chemotherapy-induced nausea and vomiting associated with moderately emetogenic chemotherapy：results of a randomized，double- blind phase Ⅲ trial[J]. Ann Oncol，2016，27（1）：172-178.

[18] SUGIMORI Y， OTA T， UJIHIRA T， et al. A phase Ⅱ randomised study to evaluate the efficacy of aprepitant plus palonosetron for preventing delayed-phase CINV associated with TC therapy in gynaecological cancer[J]. J Obstet Gynaecol Res，2017，43（9）：1454-1459.

[19] WAQAR SN， MANN J， BAGGSTROM MQ， et al. Delayed nausea and vomiting from carboplatin doublet chemotherapy[J]. Acta Oncol，2016，55（6）：700-704.

（收稿日期：2018-07-03 修回日期：2018-10-18）

（編輯：劉明偉）