余通　馮蕓　吳歡歡　何水英　張東寧　楊菁　尹海龍　尹強(qiáng)

中圖分類(lèi)號(hào) R751.05 文獻(xiàn)標(biāo)志碼 A 文章編號(hào) 1001-0408（2018）03-0405-05

DOI 10.6039/j.issn.1001-0408.2018.03.28

摘 要 目的：系統(tǒng)評(píng)價(jià)復(fù)方木尼孜其顆粒輔助治療黃褐斑的療效與安全性，為臨床治療提供循證參考。方法：計(jì)算機(jī)檢索中國(guó)期刊全文數(shù)據(jù)庫(kù)、中文科技期刊數(shù)據(jù)庫(kù)、萬(wàn)方數(shù)據(jù)庫(kù)、Medline和Embase，收集復(fù)方木尼孜其顆粒單獨(dú)或者聯(lián)合常規(guī)藥物（試驗(yàn)組）對(duì)比常規(guī)藥物（對(duì)照組）治療黃褐斑療效[總有效率及痊愈率，血清雌二醇（E2）、卵泡刺激素（FSH）、黃體生成素（LH）下降水平]與安全性（不良反應(yīng)發(fā)生情況）的隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)（RCT），對(duì)符合納入標(biāo)準(zhǔn)的臨床研究進(jìn)行資料提取，并按照Cochrane系統(tǒng)評(píng)價(jià)員手冊(cè)5.1.0進(jìn)行質(zhì)量評(píng)價(jià)后，采用Rev Man 5.3統(tǒng)計(jì)軟件進(jìn)行Meta分析。結(jié)果：共納入12項(xiàng)RCT，合計(jì)1 100 例患者。Meta分析結(jié)果顯示，試驗(yàn)組患者的總有效率[OR=2.84，95%CI（2.20，3.67），P<0.001]、痊愈率[OR=2.11，95%CI（1.59，2.79），P<0.001]、血清E2下降水平[OR=-98.64，95%CI（-110.84，-86.44），P<0.001]、FSH下降水平[OR=-1.85，95%CI（-2.58，-1.11），P<0.001]、LH下降水平[OR=-5.85，95%CI（-6.83，-4.87），P<0.001]均顯著優(yōu)于對(duì)照組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義；試驗(yàn)組少數(shù)患者出現(xiàn)月經(jīng)量增多、月經(jīng)量減少、暫時(shí)性色素沉著、一過(guò)性全身倦怠無(wú)力，均不影響治療。結(jié)論：復(fù)方木尼孜其顆粒輔助治療黃褐斑臨床療效確切，有效性較好，不良反應(yīng)輕微。

關(guān)鍵詞 復(fù)方木尼孜其顆粒；黃褐斑；療效；安全性；系統(tǒng)評(píng)價(jià)；Meta分析

ABSTRACT OBJECTIVE： To systematically evaluate therapeutic efficacy and safety of Compound muni ziqi granules in the adjuvant treatment of chloasma， and to provide evidence-based reference for clinical treatment. METHODS： Retrieved from Chinese Journal Full-text Database （CJFD）， China Scientific Journal Database （CSJD）， Wanfang database， Medline and Embase， randomized controlled trials （RCTs） about therapeutic efficacy （total response rate， cure rate， the decrease level of E2， FSH and LH in serum） and safety of Compound muni ziqi granules alone or combined with routine drug （trial group） vs. routine drug （control group） in the treatment of chloasma were collected. Meta-analysis was conducted by using Rev Man 5.3 statistical software after data extraction of clinical studies meeting inclusion criteria and quality evaluation with Cochrane systematic evaluator manual 5.1.0. RESULTS： Totally 12 RCTs were enrolled， involving 1 100 patients. Results of Meta-analysis showed that total response rate [OR=2.84， 95%CI（2.20， 3.67）， P<0.001]， cure rate [OR=2.11， 95%CI（1.59，2.79）， P<0.001]， decrease level of E2 [OR= -98.64， 95%CI （-110.84，-86.44）， P<0.001]， decrease level of FSH [OR=-1.85， 95%CI（-2.58， -1.11）， P<0.001] and decrease level of LH [OR=-5.85， 95%CI （-6.83，-4.87）， P<0.001] in trial group were significantly better than control group， with statistical significance. In trial group， a few patients suffered from the increase of menstruation， the decrease of menstruation， temporary pigmentation and transient burnout； but all symptoms did not affect the treatment. CONCLUSIONS： Compound muni ziqi granules show definite clinical efficacy and good response rate in the adjuvant treatment of chloasma with mild ADR.

KEYWORDS Compound muni ziqi granules； Chloasma； Therapeutic efficacy； Safety； Systematic review； Meta-analysis

黃褐斑是一種常見(jiàn)的面部色素沉著性疾病，多發(fā)于中青年女性。臨床上，該疾病多具有以下特征：顏色多為淡黃褐色或深刻啡色，形狀為圓形、蝴蝶型等不規(guī)則形狀，部位多位于上唇、鼻、前額等突出部位[1]。目前，該疾病的常規(guī)治療方法為化學(xué)藥物治療和物理治療；其中化學(xué)藥物有維生素類(lèi)、還原型谷胱甘肽等；物理治療有激光、化學(xué)剝脫術(shù)等[2-3]。但是，由于常規(guī)治療效果欠佳，且發(fā)病時(shí)嚴(yán)重影響容貌，病因難于查明，又久治不愈，同時(shí)還會(huì)產(chǎn)生失眠、煩躁等情緒變化，進(jìn)而影響患者內(nèi)分泌系統(tǒng)紊亂。因此，常規(guī)治療往往給患者造成了極大的心理影響。

復(fù)方木尼孜其顆粒是維吾爾醫(yī)學(xué)中常用的已上市復(fù)方制劑品種，臨床上多用來(lái)調(diào)節(jié)機(jī)體異常體液、平衡機(jī)體功能；同時(shí)，其具有增強(qiáng)免疫、抗炎及排除體內(nèi)毒素的作用[4]。目前，已有多項(xiàng)研究報(bào)道復(fù)方木尼孜其顆粒單獨(dú)或聯(lián)合常規(guī)方法治療黃褐斑顯示了較好的臨床效果，同時(shí)，也報(bào)道了治療后不良反應(yīng)的具體狀況，但由于不同的研究設(shè)計(jì)存在各自的局限，往往因研究樣本量較小、質(zhì)量不高，無(wú)法對(duì)臨床應(yīng)用起到很好的指導(dǎo)意義。因此本研究采用Meta的分析方法，系統(tǒng)評(píng)價(jià)了復(fù)方木尼孜其顆粒輔助治療黃褐斑的有效性和安全性，進(jìn)而為復(fù)方木尼孜其顆粒的臨床應(yīng)用提供循證參考價(jià)值。

1 資料與方法

1.1 納入與排除標(biāo)準(zhǔn)

1.1.1 研究類(lèi)型 國(guó)內(nèi)外公開(kāi)發(fā)表的隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)（RCT）。語(yǔ)種限定為中文和英文。

1.1.2 研究對(duì)象 符合中國(guó)中西醫(yī)結(jié)合學(xué)會(huì)皮膚性病專(zhuān)業(yè)委員會(huì)色素病學(xué)組制定的《黃褐斑的臨床診斷和療效標(biāo)準(zhǔn)》[5]。年齡、性別及病程不限。

1.1.3 干預(yù)措施 對(duì)照組患者采用化學(xué)藥物維生素C，維生素E，還原型谷胱甘肽等或物理治療光子嫩膚技術(shù)等常規(guī)治療方法[6]，試驗(yàn)組患者在常規(guī)治療基礎(chǔ)上加用或單獨(dú)使用復(fù)方木尼孜其顆粒6 g，每日3次，治療的時(shí)間、療程、劑量、給藥途徑不限。

1.1.4 結(jié)局指標(biāo) ①總有效率及痊愈率；②實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)：血清雌二醇（E2）、卵泡刺激素（FSH）、黃體生成素（LH）降低水平；③不良反應(yīng)發(fā)生情況?？傆行始叭蕵?biāo)準(zhǔn)參考中國(guó)中西醫(yī)結(jié)合學(xué)會(huì)皮膚性病專(zhuān)業(yè)委員會(huì)色素病學(xué)組制定的《黃褐斑的臨床診斷和療效標(biāo)準(zhǔn)》[5]。

1.1.5 排除標(biāo)準(zhǔn) ①試驗(yàn)設(shè)計(jì)有明顯錯(cuò)誤或缺陷，不嚴(yán)謹(jǐn)?shù)腞CT（如診斷及療效判定標(biāo)準(zhǔn)不規(guī)范、樣本資料交代不清或試驗(yàn)結(jié)果單一的研究）；②缺乏資料且經(jīng)查詢(xún)后仍不能獲取完整資料的研究；③未公開(kāi)發(fā)表、只有摘要或研究數(shù)據(jù)不完整的研究。④無(wú)法得到全文、重復(fù)發(fā)表、無(wú)對(duì)照組、質(zhì)量差、報(bào)道信息太少的文獻(xiàn)。

1.2 檢索策略

計(jì)算機(jī)檢索中國(guó)期刊全文數(shù)據(jù)庫(kù)、中文科技期刊數(shù)據(jù)庫(kù)、萬(wàn)方數(shù)據(jù)庫(kù)、Medline和Embase，檢索時(shí)限均從各數(shù)據(jù)庫(kù)建庫(kù)起至2017年3月。中文檢索詞包括：“復(fù)方木尼孜其顆?！薄包S褐斑”；英文檢索詞包括：“Compound muniziqi granules”“Chloasma”。

1.3 資料提取和質(zhì)量評(píng)價(jià)

由兩位研究者獨(dú)立閱讀文獻(xiàn)，根據(jù)納入與排除標(biāo)準(zhǔn)篩選文獻(xiàn)、提取數(shù)據(jù)，通過(guò)交叉核對(duì)、討論或與第三位研究者協(xié)商解決可能的分歧。根據(jù)Cochrane系統(tǒng)評(píng)價(jià)員手冊(cè)5.1.0提供的評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行質(zhì)量評(píng)價(jià)，具體包括以下幾個(gè)方面：（1）具體隨機(jī)分配方法；（2）分配方案是否隱藏；（3）是否采用盲法；（4）結(jié)果數(shù)據(jù)的完整性；（5）是否選擇性報(bào)告研究結(jié)果；（6）其他偏倚來(lái)源。在所有條目中，回答“是”表明存在低偏倚風(fēng)險(xiǎn)，回答“否”表明存在高偏倚風(fēng)險(xiǎn)，回答“不清楚”表明不確定偏倚風(fēng)險(xiǎn)。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

采用Rev Man 5.3統(tǒng)計(jì)軟件進(jìn)行Meta分析。計(jì)數(shù)資料采用比值比（OR）作為效應(yīng)分析統(tǒng)計(jì)量，計(jì)量資料采用均數(shù)差（MD）作為效應(yīng)分析統(tǒng)計(jì)量，各效應(yīng)量均給出其95%置信區(qū)間（CI）。首先采用χ2檢驗(yàn)分析各研究結(jié)果間的異質(zhì)性，檢驗(yàn)水準(zhǔn)設(shè)為α=0.1，同時(shí)結(jié)合I 2判斷異質(zhì)性的大小。若各研究間無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性（P>0.1且 I 2<50%），則采用固定效應(yīng)模型進(jìn)行Meta分析；反之，若無(wú)明顯的臨床異質(zhì)性來(lái)源，則采用隨機(jī)效應(yīng)模型進(jìn)行Meta分析。分析異質(zhì)性來(lái)源時(shí)，若異質(zhì)性來(lái)源是由于受試者的特征（如疾病活動(dòng)性）或干預(yù)措施（如藥物劑量、試驗(yàn)時(shí)間）不同造成的，則行亞組分析；若異質(zhì)性源于低質(zhì)量研究，則行敏感性分析；若各組間異質(zhì)性過(guò)大時(shí)，則僅采用描述性分析。

2 結(jié)果

2.1 納入研究基本信息

按照相應(yīng)檢索式進(jìn)行檢索，初檢出相關(guān)文獻(xiàn)209篇，通過(guò)閱讀文獻(xiàn)題目、摘要及全文后獲得70篇，排除不符合納入標(biāo)準(zhǔn)、不符合試驗(yàn)設(shè)計(jì)標(biāo)準(zhǔn)，結(jié)局指標(biāo)與本文不符、試驗(yàn)數(shù)據(jù)重復(fù)報(bào)道的，最終納入12篇（項(xiàng)）RCT，合計(jì)1 100例患者[7-18]。納入研究基本信息見(jiàn)表1。

2.2 納入研究質(zhì)量評(píng)價(jià)結(jié)果

12項(xiàng)研究均為RCT，所有研究?jī)山M基線(xiàn)資料均具有可比性，12項(xiàng)RCT[7-18]均提及隨機(jī)，3項(xiàng)RCT[7，14，17]描述了具體的隨機(jī)方法，4項(xiàng)RCT[8-10，12]描述了具體的隨機(jī)化隱藏、盲法，其余均未提及；2項(xiàng)RCT[9-10]描述了失訪(fǎng)與退出的具體情況，但未描述失訪(fǎng)原因；納入研究質(zhì)量評(píng)價(jià)結(jié)果見(jiàn)圖1和圖2。

2.3 Meta分析結(jié)果

2.3.1 總有效率 12項(xiàng)研究（1 100例患者）報(bào)道了總有效率[7-18]，各研究間無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性（P=0.99，I 2=0），采用固定效應(yīng)模型合并效應(yīng)量分析。Meta分析結(jié)果顯示，試驗(yàn)組患者（Experimental，下同）總有效率顯著高于對(duì)照組（Control，下同），差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[OR=2.84，95%CI（2.20，3.67），P<0.001]，詳見(jiàn)圖3。

2.3.2 痊愈率 12項(xiàng)研究（1 100例患者）報(bào)道了痊愈率[7-18]，各研究間無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性（P=1.00，I 2=0），采用固定效應(yīng)模型合并效應(yīng)量分析。Meta分析結(jié)果顯示，試驗(yàn)組患者痊愈率顯著高于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[OR=2.11，95%CI（1.59，2.79），P<0.001]，詳見(jiàn)圖4。

2.3.3 血清E2下降水平 5項(xiàng)研究（534例患者）報(bào)道了血清E2下降水平[7-8，12，14，18]，各研究間有統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性（P<0.001，I 2=89%），采用隨機(jī)效應(yīng)模型合并效應(yīng)量分析。Meta分析結(jié)果顯示，試驗(yàn)組患者血清E2下降水平顯著優(yōu)于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[OR=-98.64，95%CI=（-110.84，-86.44），P<0.001]，詳見(jiàn)圖5。

2.3.4 血清FSH下降水平 5項(xiàng)研究（534例患者）報(bào)道了血清FSH下降水平[7-8，12，14，18]，各研究間有統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性（P<0.001，I 2=97%），采用隨機(jī)效應(yīng)模型合并效應(yīng)量分析。Meta分析結(jié)果顯示，試驗(yàn)組患者血清FSH水平降低情況顯著優(yōu)于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[OR= -1.85，95%CI（-2.58，-1.11），P<0.001]，詳見(jiàn)圖6。

2.3.5 血清LH下降水平 5項(xiàng)研究（534例患者）報(bào)道了血清LH下降水平[7-8，12，14，18]，各研究間有統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性（P<0.001，I 2=92%），采用隨機(jī)效應(yīng)模型合并效應(yīng)量分析。Meta分析結(jié)果顯示，試驗(yàn)組患者血清LH下降水平顯著優(yōu)于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[OR=-5.85，95%CI（-6.83，-4.87），P<0.001]，詳見(jiàn)圖7。

2.4 不良反應(yīng)發(fā)生情況

9項(xiàng)研究（838例患者）報(bào)道了不良反應(yīng)發(fā)生情況[7-13，15，17]，其中2項(xiàng)研究[7-8]報(bào)道兩組患者均未見(jiàn)不良反應(yīng)發(fā)生；5項(xiàng)研究[9-13]報(bào)道在治療期間，試驗(yàn)組8例患者在治療第 1 個(gè)療程時(shí)出現(xiàn)月經(jīng)量增多，3例患者出現(xiàn)月經(jīng)量減少，均未予特殊處理，第2個(gè)療程即恢復(fù)正常；1項(xiàng)研究[17]報(bào)道在治療期間，試驗(yàn)組有 2 例患者出現(xiàn)暫時(shí)性色素沉著；1項(xiàng)研究[15]報(bào)道在治療期間，試驗(yàn)組有1例患者出現(xiàn)一過(guò)性全身倦怠無(wú)力，均不影響治療。

2.5 發(fā)表偏倚

以總有效率為指標(biāo)繪制倒漏斗圖。結(jié)果顯示，文獻(xiàn)分布大致呈正錐形分布，左右分布對(duì)稱(chēng)性稍有欠佳，提示有一定的發(fā)表偏倚。這可能與不同評(píng)分文獻(xiàn)數(shù)量分布及質(zhì)量文獻(xiàn)數(shù)量較多等因素有關(guān)，詳見(jiàn)圖8。

3 討論

根據(jù)維吾爾醫(yī)學(xué)理論，人的體液主要分為膽液質(zhì)、粘液質(zhì)、血液質(zhì)和黑膽質(zhì)。這4種體液隨著人體的活動(dòng)，處于消耗和補(bǔ)充的動(dòng)態(tài)平衡狀態(tài)，使得人體各項(xiàng)機(jī)能保持正常。 一旦平衡被破壞，人體機(jī)能就會(huì)失衡，外在表現(xiàn)為病理狀態(tài)。黃褐斑的發(fā)病機(jī)制為人體4種體液中的黑膽質(zhì)及黏液質(zhì)過(guò)于亢盛，從而導(dǎo)致體液平衡失調(diào)，引起血液質(zhì)異常變化，最終使得血液質(zhì)流動(dòng)性變差，顏色加深，引起外部機(jī)能異常。臨床上多表現(xiàn)為皮膚積郁，且常見(jiàn)于面部。

復(fù)方木尼孜其顆粒是根據(jù)維吾爾醫(yī)學(xué)理論開(kāi)發(fā)的上市復(fù)方制劑品種，在臨床上得到了廣泛推廣。本產(chǎn)品主要由香青蘭子、洋甘菊、黑種草子、茴芹果、香茅、駱駝蓬子、茴香根皮、菊苣子、蜀葵子以及甘草等維吾爾藥材組成，聯(lián)合組方使得其能夠平衡體內(nèi)4種體液，消除過(guò)于亢盛的黑膽質(zhì)及黏液質(zhì)等異常體液，從而使得機(jī)體功能正常，達(dá)到治療黃褐斑的目的。

現(xiàn)代藥理學(xué)研究顯示，黃褐斑的治療通路主要通過(guò)抗氧化、抗炎、抑制黑色素受體等方面發(fā)揮作用。復(fù)方木尼孜其顆粒組成的藥材中，香青蘭子[20]具有抗炎、解毒的作用；洋甘菊具有抑制黑色素受體、減輕色素沉著的作用；而黑種草子[21]也有解毒的作用，這些初步闡明了其治療黃褐斑的機(jī)制。

本研究通過(guò)Meta分析的方法，共納人12項(xiàng)RCT，合計(jì)1 100例患者。Meta分析結(jié)果顯示，試驗(yàn)組患者總有效率、痊愈率、血清E2、FSH、LH下降水平均顯著優(yōu)于對(duì)照組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。在不良反應(yīng)方面，試驗(yàn)組少數(shù)患者出現(xiàn)月經(jīng)量增多、月經(jīng)量減少、暫時(shí)性色素沉著、一過(guò)性全身倦怠無(wú)力，均不影響治療。因此，復(fù)方木尼孜其顆粒輔助治療患者黃褐斑具有一定的療效，且治療后不良反應(yīng)發(fā)生率低。

但是，本次Meta分析仍具有一定的局限性：（1） 納入研究的檢索主題或關(guān)鍵詞與題名存在差異性，且各項(xiàng)研究結(jié)局指標(biāo)變化多樣，給數(shù)據(jù)的完整提取帶來(lái)困難和風(fēng)險(xiǎn)；（2） 納入的研究文獻(xiàn)均為中文， 無(wú)外文文獻(xiàn)，且文獻(xiàn)質(zhì)量經(jīng)評(píng)價(jià)后，多為低質(zhì)量文獻(xiàn)，使得 Meta分析結(jié)果仍需要進(jìn)一步論證；（3）不同的文獻(xiàn)采用的激素測(cè)量工具存在差異，可能導(dǎo)致指標(biāo)間存在異質(zhì)性的風(fēng)險(xiǎn)。

綜上所述，復(fù)方木尼孜其顆粒輔助治療黃褐斑具有一定的療效，能改善患者血清激素水平，且不良反應(yīng)輕微。

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（收稿日期：2017-04-04 修回日期：2017-11-24）

（編輯：劉明偉）