邵曉曉，曹佳樂，俞玲敏，蔣益

（1.溫州醫(yī)科大學附屬第二醫(yī)院 消化內(nèi)科，浙江 溫州 325027；2.溫州醫(yī)科大學 第二臨床醫(yī)學院，浙江 溫州 325035）

炎癥性腸?。╥nflammatory bowel disease，IBD）是一組病因至今不明，以復發(fā)和緩解相交替、病情持續(xù)發(fā)展為特點的慢性非特異性腸道炎癥性疾病，主要包括潰瘍性結腸炎（ulcerative colitis，UC）和克羅恩?。╟rohn’s disease，CD），我國以UC為主，且發(fā)病率逐漸上升[1]。由于目前UC確切病因不明，臨床缺乏特異性的治療方法，患者的病情常遷延、反復。英夫利西單抗（infliximab）對傳統(tǒng)療效不佳的中重度CD有良好的療效[2]，近年來已趨向?qū)⑵渑c免疫抑制劑聯(lián)用，而對于中重度UC的療效也逐漸受到關注。由于攝入不足、吸收不良等因素的影響，UC患者營養(yǎng)不良非常普遍。腸內(nèi)營養(yǎng)（enteral nutrition，EN）作為改善患者營養(yǎng)不良的治療措施，在CD的治療中已得到充分肯定[3]，在中重度UC中的價值也日益顯現(xiàn)。本研究擬探討英夫利西單抗聯(lián)合EN在中重度UC治療中的臨床價值，旨在為UC的治療提供新的思路。

1 對象和方法

1.1 對象 收集2014年3月至2016年1月在溫州醫(yī)科大學附屬第二醫(yī)院門診和住院治療的對傳統(tǒng)治療方案（5-氨基水楊酸、激素、免疫抑制劑）無效的中、重度UC患者20例（男10例，女10例）作為研究對象，平均年齡（39.6±14.8）歲。根據(jù)中華醫(yī)學會消化病分會制定的《炎癥性腸病診斷與治療的共識意見》確定UC診斷標準及疾病的嚴重程度。按照UC患者病變部位及范圍分為：直腸型、左半結腸型、廣泛結腸型。病情嚴重程度評價根據(jù)患者改良的Mayo評分系統(tǒng)[4]。

1.2 方法 在傳統(tǒng)治療無效的中重度UC患者，逐漸停用5-氨基水楊酸類制劑口服（美沙拉嗪緩釋片1.0 g qid）和潑尼松片起始劑量0.75 mg/（kg·d），予硫唑嘌呤1 mg/（kg·d）（WBC明顯減少的3例患者除外），同時予以英夫利西單抗5 mg/kg劑量在0、2、6周給予基礎劑量治療，之后每隔8周給予相同劑量維持，共維持3次。同時患者第1次使用英夫利西單抗的時候聯(lián)合百普力（荷蘭Nutricia公司1 000 mL/d，約1 000 kcal）EN（采用鼻飼或口服的方法，1 000 mL/d×3月）治療。以上研究對象均為無血緣關系的浙江漢族人群，本研究經(jīng)過本院倫理委員會批準，所有入選者均簽署知情同意書。

1.3 療效評價 ①改良的Mayo評分：在第6次英夫利西單抗治療后以患者改良的Mayo評分系統(tǒng)進行評價，有效定義為評分相對于基線值的降幅≥30%及≥3分； ②臨床癥狀及實驗室指標：患者每次英夫利西單抗治療前后比較患者的臨床癥狀，同時比較Hb、ALB、CRP、ESR、WBC等實驗室指標； ③內(nèi)鏡評價：評估腸黏膜愈合情況，黏膜愈合程度按所見潰瘍總面積較基線減少的百分比來判定。

1.4 統(tǒng)計學處理方法 采用SPSS18.0統(tǒng)計學軟件進行統(tǒng)計分析。性別比較用χ2檢驗進行分析，平均年齡比較用兩獨立樣本t檢驗進行分析；UC患者治療前后的改良的Mayo評分、BMI、Hb、ALB、CRP、ESR、WBC等實驗室指標采用配對t檢驗進行分析。P＜0.05為差異有統(tǒng)計學意義。

2 結果

2.1 UC患者一般情況 20例UC患者中，按照病變部位分為：直腸型3例，左半結腸型5例，廣泛結腸型12例；根據(jù)病變嚴重程度分為：中度8例，重度12例。在接受本方案治療前，曾行腸梗阻或腸穿孔手術的患者3例。治療前患者的臨床癥狀：腹瀉16例，黏液膿血便14例，腹痛12例，里急后重15例，體質(zhì)量減輕17例，結節(jié)紅斑1例，關節(jié)腫痛1例；治療前營養(yǎng)狀態(tài)：低蛋白血癥9例，貧血15例，BMI＜18.0 kg/m2的患者14例，BMI在18.0～22.0 kg/m2的患者6例。

2.2 UC患者治療前后Mayo評分比較 在英夫利西單抗聯(lián)合營養(yǎng)支持的治療后，評估患者改良的Mayo評分較治療前顯著下降，差異有統(tǒng)計學意義（t=7.428，P＜0.01）；其中16例（占80%）患者臨床有效；且15例（占75%）患者達到臨床緩解。腹瀉、黏液膿血便、腹痛、體質(zhì)量減輕等癥狀9例完全緩解，7例基本緩解。見表1。

表1 UC患者治療前后Mayo評分、CRP、ESR比較（n=20，

表1 UC患者治療前后Mayo評分、CRP、ESR比較（n=20，

組別 Mayo評分 CRP（mg/L） ESR（mm/h）治療前 11.26±4.37 36.72±26.79 24.84±18.54治療后 3.15±2.18 5.65± 3.87 6.54± 2.98 t 7.428 5.132 4.356 P＜0.01 ＜0.01 ＜0.01

2.3 UC患者治療前后實驗室指標比較 在英夫利西單抗聯(lián)合營養(yǎng)支持治療后，CRP較治療前顯著下降，差異有統(tǒng)計學意義（t=5.132，P＜0.01）；ESR較治療前明顯下降，差異有統(tǒng)計學意義（t=4.356，P＜0.01），見表1。

2.4 UC患者治療前后內(nèi)鏡結果比較 在英夫利西單抗聯(lián)合營養(yǎng)支持的治療后，12例患者達到黏膜愈合，黏膜愈合率60%，見圖1-2。

2.5 UC患者治療前后營養(yǎng)指標比較 英夫利西單抗及營養(yǎng)支持治療結束后，患者的體質(zhì)量、BMI、Hb及ALB均較治療前顯著提高，差異有統(tǒng)計學意義（P＜0.05），所有UC患者治療后均無低蛋白血癥，僅有3例患者BMI＜18.5 kg/m2，4例患者貧血。見表2。

圖1 治療前，UC患者結腸黏膜充血水腫明顯，表面糜爛，滲出明顯，腸腔稍狹窄

圖2 治療半年后，UC患者結腸黏膜正常，血管紋理清晰，無明顯水腫和糜爛

表2 UC患者治療前后BMI、Hb、ALB比較（n=20，

表2 UC患者治療前后BMI、Hb、ALB比較（n=20，

組別 體質(zhì)量（kg） BMI（kg/m2） Hb（g/L） ALB（g/L）治療前 53.06±7.97 18.03±2.97 93.48±20.58 35.66±5.81治療后 58.01±7.01 20.45±2.68 115.18±15.97 42.62±4.12 t 2.090 2.710 3.730 4.370 P 0.044 0.010 0.001 0.001

2.6 UC患者治療后隨訪 隨訪6～24個月，發(fā)現(xiàn)其中1例患者發(fā)生惡性淋巴瘤，1例患者因自行停服硫唑嘌呤后病情復發(fā)，其余患者病情控制良好，隨訪未見復發(fā)。

3 討論

目前中重度UC特別是難治性UC的治療仍然是IBD領域的難點，約有15%的患者在整個病程中的某個時間會發(fā)展為重癥，甚至需行結腸切除術。TNF-α是腸道上皮細胞增殖和凋亡的主要促炎細胞因子，同時也是腸黏膜炎性反應的核心環(huán)節(jié)[5]。研究表明TNF-α在CD[6]、類風濕性關節(jié)炎（rheumatoid arthritis，RA）[7]、系統(tǒng)性紅斑狼瘡（systemic lupus erythematosus，SLE）[8]、強直性脊柱炎（ankylosing spondylitis，AS）[9]、銀屑病[10]等疾病的發(fā)病過程中增強和放大炎癥連鎖反應，最終導致一系列的組織損傷和壞死。英夫利西單抗是一種人-鼠嵌合型單克隆抗TNF-α抗體，在體內(nèi)特異性與具有生物學活性的可溶性和膜結合型的TNF-α結合，阻斷導致基因轉(zhuǎn)錄及其產(chǎn)生生物學活性的胞內(nèi)信號的啟動，最終使受損的炎癥組織得到修復[11]。研究報道，英夫利西單抗在CD治療中的效果已得到充分肯定，它可顯著緩解活動期CD的腸道炎癥[12]，還可預防CD患者疾病的復發(fā)[13]，近年來其在UC中的治療價值也備受關注。英夫利西單抗治療UC的推薦劑量為5 mg/（kg·d）靜脈滴注，分別于第0、第2、第6周使用，以后每隔8周給予相同劑量維持，連續(xù)使用6次為1個療程，以后可根據(jù)情況繼續(xù)維持治療。有研究發(fā)現(xiàn)對激素治療無效的UC患者，使用英夫利西單抗治療結腸切除術的風險明顯下降[14]。

此外英夫利西單抗作為生物制劑其規(guī)范性用藥和個體化治療之間還存在著辯證的關系，在常規(guī)劑量和療程給藥效果不好的情況下提高給藥劑量，縮短治療療程可取得突出的療效[15]。英夫利西單抗為生物制劑，因其由人源性結構和鼠源性結構構成所以在使用英夫利西單抗單抗時輸液反應較常見，用藥前應用糖皮質(zhì)激素可以減少急性輸液反應和類血清樣反應[16]。此外英夫利西單抗還有增加感染，激活潛在結核病及誘導二次腫瘤的風險。另外，在英夫利西單抗使用時抗抗體的產(chǎn)生也是不可忽視的問題，定期監(jiān)測相關的抗體對于提高藥物治療的效果非常重要。此外，在本研究的UC隨訪過程中發(fā)現(xiàn)，其中1例UC患者發(fā)生惡性淋巴瘤，但此惡性腫瘤的發(fā)生是否與英夫利西單抗或免疫抑制劑的使用直接相關尚有待進一步的研究和觀察驗證。

在UC的臨床癥狀中營養(yǎng)不良已受到越來越多臨床醫(yī)師的重視。研究表明，通過調(diào)整EN制劑的量及成分可以達到改善營養(yǎng)狀態(tài)、提高生活質(zhì)量的目的[17]。目前認為EN在誘導緩解方面具有安全有效的優(yōu)點。越來越多的證據(jù)支持，EN可以安全、有效地替代激素治療，不僅能誘導UC的疾病緩解，還能維持疾病緩解狀態(tài)，降低疾病的復發(fā)率。盡管目前EN治療UC的確切機制尚不十分明確，但主要的觀點認為EN能改善UC患者的營養(yǎng)狀態(tài)，促進腸上皮黏膜的修復和愈合，抵抗促炎細胞因子作用從而加強腸道屏障功能。

本研究顯示，經(jīng)英夫利西單抗聯(lián)合EN治療并予硫唑嘌呤維持緩解治療，UC患者的BMI、Hb、ALB水平較治療前顯著升高，臨床癥狀較治療前明顯改善，UC患者疾病活動度評分較前明顯下降，瘺管及竇道閉合效果明顯；實驗室指標如CRP、ESR顯著降低。黏膜愈合是評估UC患者遠期治療效果的重要標準，在本研究中，中重度UC患者經(jīng)英夫利西單抗聯(lián)合EN治療后，UC患者內(nèi)鏡下的黏膜潰瘍較前變淺、減少或愈合，且20例UC患者中12例患者經(jīng)腸鏡檢查發(fā)現(xiàn)達到黏膜愈合，提示在疾病活動期，患者的消化系統(tǒng)黏膜屏障功能受損的情況下，應用英夫利西單抗為主的藥物治療聯(lián)合EN，對于合并腸瘺的患者效果顯著，有助于UC的緩解，有利于減少疾病的復發(fā)和手術的風險，提示英夫利西單抗與EN具有協(xié)同作用，可以作為中重度UC患者的一線治療。

總之，對于中重度的UC患者，采用英夫利西單抗聯(lián)合EN為主誘導UC患者臨床緩解、并予硫唑嘌呤維持UC患者臨床緩解的方法對于治療中重度UC具有良好的臨床療效，可以改善患者的預后。但受本研究樣本量及隨訪時間所限，英夫利西單抗聯(lián)合EN的遠期療效及不良反應還有待進一步的臨床觀察。