肖云華，李寶秀（廣州市第一人民醫(yī)院/華南理工大學(xué)附屬第二醫(yī)院：.藥劑科；2.腫瘤科，廣東5080）

順鉑和卡鉑等鉑類細(xì)胞毒性化療藥物是晚期肺腺癌患者標(biāo)準(zhǔn)治療方案組成藥物之一[1]，但很多晚期肺癌患者治療時(shí)年齡較大，往往存在腎功能不全、心力衰竭或基線神經(jīng)病變等合并疾病使其在接受順鉑治療時(shí)不良反應(yīng)可能更嚴(yán)重[2]。因此，越來(lái)越多的臨床醫(yī)生傾向于使用卡鉑。有研究結(jié)果顯示，肺腺癌非鱗狀上皮組織中低表達(dá)胸苷酸合成酶患者的總生存期優(yōu)于高表達(dá)者[3]，而鱗狀細(xì)胞癌患者基因和蛋白的胸腺嘧啶合成酶表達(dá)明顯高于腺癌患者[4]。培美曲塞是二氫葉酸還原酶和甘氨酰胺核糖核苷酸甲酰轉(zhuǎn)移酶等葉酸依賴性酶的有效抑制劑，也是胸苷酸合成酶抑制劑[5]；且該藥具有良好的耐受性，因此，聯(lián)合卡鉑治療晚期肺腺癌可長(zhǎng)時(shí)間給藥[6]。

貝伐珠單抗是一種重組人類單克隆免疫球蛋白G1抗體，能通過(guò)抑制人類血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子的生物學(xué)活性而發(fā)揮對(duì)腫瘤血管的多種作用，從而持續(xù)抑制腫瘤細(xì)胞的生長(zhǎng)和轉(zhuǎn)移[7]。貝伐珠單抗聯(lián)合化療藥物——培美曲塞或卡鉑能提高療效，延長(zhǎng)患者無(wú)進(jìn)展生存和總生存期，因此，常作為肺腺癌患者的初始治療方案，并可作為維持及跨線治療用藥[8]。但由于尚不清楚肺腺癌相對(duì)生存優(yōu)勢(shì)的分子機(jī)制，對(duì)肺腺癌患者的基因突變類型進(jìn)行研究將有助于更好地采取不同的治療方案，因此，本研究分析了不同基因突變肺腺癌患者給予貝伐珠單抗聯(lián)合培美曲塞及卡鉑后的療效及安全性，現(xiàn)報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 資料

1.1.1 一般資料 選取2015年8月至2017年7月本院腫瘤科收治的初診為肺腺癌患者93例作為研究對(duì)象。所有患者均經(jīng)病理學(xué)或細(xì)胞學(xué)檢查確診，且為不可手術(shù)的Ⅳ期患者?；颊呔型暾碾S訪資料，經(jīng)CT、磁共振成像或正電子發(fā)射斷層掃描/CT等影像學(xué)檢查證實(shí)均有客觀可測(cè)量病灶。血常規(guī)檢查及心、肝、腎等臟器功能正常，預(yù)計(jì)生存期大于3個(gè)月。

1.1.2 納入標(biāo)準(zhǔn) （1）體力狀況評(píng)分小于2分[9]；（2）白細(xì)胞高于 4.0×109L-1；（3）血小板計(jì)數(shù)高于 100×1012L-1；（4）膽紅素低于 1.2 mg/dL；（5）肌酐清除率至少為40 mL/min；（6）谷丙轉(zhuǎn)氨酶（ALT）和（或）谷草轉(zhuǎn)氨酶（AST）低于 40 U/L；（7）收縮壓不高于 150 mm Hg（1 mm Hg=0.133 kPa）；（8）同意參加本研究并簽署知情同意書(shū)。

1.1.3 排除標(biāo)準(zhǔn) （1）鱗狀細(xì)胞癌；（2）有咯血癥狀；（3）半年內(nèi)發(fā)生過(guò)心肌梗死或中風(fēng)；（4）腹部病史；（5）腦轉(zhuǎn)移。

1.2 方法

1.2.1 治療方法 每3周為1個(gè)周期，共治療4～6個(gè)周期。開(kāi)始采用培美曲塞及卡鉑治療，培美曲塞[禮來(lái)制藥（LillyFranceS.A.S.），批號(hào)：C227386D]用法為靜脈滴注10 min以上，500 mg/m2，第1天經(jīng)中心靜脈導(dǎo)管給藥?？ㄣK（齊魯制藥有限公司，批號(hào)：BB2J7011）用法用量AUC=5 mg/（mL·min）。化療前2 h使用貝伐珠單抗（上海羅氏制藥有限公司，批號(hào)：H0148B05）治療，用法為10 mg/kg加入250 mL生理鹽水緩慢靜脈滴注，并監(jiān)測(cè)心電圖。有效及疾病穩(wěn)定患者治療半年后培美曲塞和貝伐珠單抗繼續(xù)每21天給藥1次至病情進(jìn)展或發(fā)生不可接受的不良反應(yīng)。在給藥中如中性粒細(xì)胞小于2.0×109L-1或血小板計(jì)數(shù)小于50×1012L-1時(shí)暫?？ㄣK和培美曲塞。如AST或ALT升高1級(jí)以上或出現(xiàn)中、重度肺炎則暫?？ㄣK。如肌酐清除率小于40 mL/min或出現(xiàn)中重度、黏膜炎、腹瀉等則暫停培美曲塞。癥狀好轉(zhuǎn)后再次給藥時(shí)卡鉑和培美曲塞的劑量減少25%。

1.2.2 療效及不良反應(yīng)判定標(biāo)準(zhǔn) 主要通過(guò)門診、生化及綜合代謝檢查反映療效。詢問(wèn)并記錄患者疲勞、脫發(fā)等和疾病相關(guān)癥狀，由專門醫(yī)生評(píng)估患者癥狀和不良反應(yīng)等級(jí)。每2個(gè)周期化療后進(jìn)行1次胸、腹及盆腔CT檢查，判斷患者腫瘤發(fā)展變化情況，按實(shí)體瘤療效評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)[10]分為完全緩解、部分緩解、病情穩(wěn)定和疾病進(jìn)展。不良反應(yīng)按WHO和美國(guó)國(guó)際癌癥中心制定的抗腫瘤藥物常見(jiàn)毒性分級(jí)標(biāo)準(zhǔn)分為0～Ⅳ度進(jìn)行評(píng)價(jià)[11]。

1.2.3 觀察指標(biāo) 無(wú)進(jìn)展生存期定義為從使用化療的第1天直至第1次證實(shí)疾病進(jìn)展或因肺癌死亡的時(shí)間或隨訪時(shí)間為止?；颊呔驮\時(shí)詢問(wèn)其癥狀并進(jìn)行記錄，患者在返診時(shí)評(píng)估癥狀的變化。以患者治療前疲勞、疼痛、呼吸困難、咳嗽和厭食癥狀特征為基線指標(biāo)，醫(yī)生評(píng)估其指標(biāo)等級(jí)，記錄患者治療后上述癥狀改善（至少好轉(zhuǎn)1個(gè)等級(jí)）情況，計(jì)算治療后癥狀改善率。主要效應(yīng)指標(biāo)為總體緩解率=完全緩解例數(shù)+部分緩解例數(shù)/可評(píng)價(jià)病例數(shù)×100%。次要效應(yīng)指標(biāo)包括無(wú)進(jìn)展生存期和不良反應(yīng)。采用Kaplan-Meier方法根據(jù)首次治療的日期估計(jì)癌癥無(wú)進(jìn)展期。

1.2.4 隨訪 93例患者獲隨訪4～24個(gè)月。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理 應(yīng)用SPSS15.0統(tǒng)計(jì)軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)分析，采用95%可信區(qū)間（95%CI）進(jìn)行描述性統(tǒng)計(jì)分析。

2 結(jié) 果

2.1 患者基本信息 93例患者中男59例（63.4%），女34例（36.6%）；年齡 30～87歲，中位年齡 59歲；有吸煙史60例（64.5%）；進(jìn)行基因檢測(cè)42例（45.2%），無(wú)基因突變11例，大鼠肉瘤病毒癌基因同源物（KRAS）基因突變14例，表皮生長(zhǎng)因子受體（EGFR）突變9例，間變性淋巴瘤激酶（ALK）、絲氨酸/蘇氨酸激酶原癌基因（BRAF）及人類表皮生長(zhǎng)因子受體-2（HER2）突變各3、2、3例；未進(jìn)行基因突變檢測(cè)51例（54.8%）。見(jiàn)表1。

2.2 總體療效 1例KRAS突變患者、1例未進(jìn)行基因突變檢查患者死于呼吸系統(tǒng)疾病未計(jì)入統(tǒng)計(jì)。91例患者中在治療中病情總體緩解（包括完全緩解、部分緩解）58 例，緩解率為 63.7%（95%CI：53.5～72.9）；其中完全緩解 14 例，完全緩解率為 15.4%（95%CI：8.5～23.0）；部分緩解44例，部分緩解率為48.4%（95%CI：38.4～58.5）。病情穩(wěn)定 16例，病情穩(wěn)定率為 17.6%（95%CI：11.7～26.7）；治療后病情進(jìn)展 17例，病情進(jìn)展率為18.7%（95%CI：12.0～27.9）。治療中大多數(shù)患者癥狀均出現(xiàn)了改善。見(jiàn)表2。91例患者治療后癥狀改善情況見(jiàn)表3。

表1 患者基本信息（n=93）

表2 91例患者近期療效

表3 91例患者治療后癥狀改善情況[n（%）]

2.3 基因突變檢測(cè)患者療效比較 11例無(wú)基因突變患者中總體緩解6例，緩解率為54.5%。13例KRAS突變患者中總體緩解7例，緩解率為53.8%，病情穩(wěn)定3例，病情進(jìn)展2例。9例EGFR突變患者中總體緩解6例，緩解率為66.7%。3例HER2突變患者中完全緩解2例，病情穩(wěn)定1例。3例ALK突變患者中完全緩解2例，部分緩解1例；2例BRAF突變患者均緩解。

2.4 患者無(wú)進(jìn)展生存期 93例患者整體無(wú)進(jìn)展中位生存時(shí)間為8個(gè)月，不同基因突變患者無(wú)進(jìn)展生存期初始無(wú)差別，后期EGR2基因突變及未進(jìn)行基因檢測(cè)患者無(wú)進(jìn)展生存期更久，無(wú)基因突變患者無(wú)進(jìn)展生存期相對(duì)較短。見(jiàn)圖1、2。

表4 治療過(guò)程中藥物不良反應(yīng)發(fā)生情況[n（%）]

圖1 93例患者無(wú)進(jìn)展生存期曲線

圖2 不同基因突變類型患者無(wú)進(jìn)展生存期曲線

2.5 治療過(guò)程中藥物不良反應(yīng)發(fā)生情況91例患者中，57.1%患者出現(xiàn)厭食，40.7%患者出現(xiàn)白細(xì)胞減少癥，85.7%以上患者出現(xiàn)輕度疲勞、脫發(fā)，以及血糖、ALT、AST升高，但3級(jí)以上不良反應(yīng)極少見(jiàn)。發(fā)生貧血和白細(xì)胞減少癥患者分別占49.5%、40.7%，但發(fā)熱性中性粒細(xì)胞減少癥發(fā)生率較低（14.3%）。見(jiàn)表4。

3 討 論

肺癌是發(fā)病率較高的惡性腫瘤，我國(guó)大陸肺癌男性發(fā)病率占發(fā)病前10位惡性腫瘤首位，比例20.27%；女性發(fā)病率居第2位占14.94%。我國(guó)肺癌男性及女性病死率均居死亡前10位惡性腫瘤首位，分別為23.89%、17.70%。因此，降低發(fā)病率、提高早診斷率、提高生存率、促進(jìn)均質(zhì)化是我國(guó)腫瘤防控的突破點(diǎn)[12]。而晚期肺癌治療目的是提高生存期，改善患者生活質(zhì)量。

晚期非小細(xì)胞肺癌的治療策略近年來(lái)發(fā)生了極大的變化，分子靶向治療為標(biāo)識(shí)的精準(zhǔn)醫(yī)療應(yīng)用相對(duì)提高了患者的無(wú)進(jìn)展生存期和總生存時(shí)間[13]。相比采用常規(guī)化療，靶向治療表現(xiàn)出適度的不良反應(yīng)相應(yīng)增加，但臨床療效也相應(yīng)提高。本研究結(jié)果顯示，貝伐珠單抗聯(lián)合培美曲塞及卡鉑治療晚期肺腺癌患者的總體緩解率達(dá)63.7%，效果較好，且臨床獲益率高達(dá)81.3%（74/91）。本研究中貝伐珠單抗聯(lián)合培美曲塞的治療周期為3周，可能會(huì)增加患者負(fù)擔(dān)，但從疾病轉(zhuǎn)歸的角度來(lái)看，是非常值得的。但值得注意的是，即便調(diào)低肺腺癌患者的化療用藥，患者的生存期仍得到延長(zhǎng)，也說(shuō)明靶向用藥的有效性。

本研究結(jié)果顯示，基因突變類型有KRAS、ALK、BRAF、EGFR、HER2 等，與相關(guān)研究結(jié)果一致[12-13]。KRAS和EGFR突變型最多，貝伐珠單抗能有效抑制腫瘤內(nèi)血管的生成，從而本研究中KRAS及EGFR突變型患者后期無(wú)進(jìn)展生存期及腫瘤緩解率均相對(duì)較好。本研究結(jié)果顯示，無(wú)基因突變患者總體緩解程度低于有具體基因分型的患者，且無(wú)基因突變患者無(wú)進(jìn)展生存期也低于有基因突變位點(diǎn)患者，說(shuō)明增加的不良反應(yīng)可能導(dǎo)致患者免疫力下降而使腫瘤進(jìn)程加快。因此，對(duì)沒(méi)有查到基因突變類型的患者，化療應(yīng)該仍然是常規(guī)標(biāo)準(zhǔn)治療方案。而沒(méi)有進(jìn)行基因突變分型的患者可能相對(duì)病情較輕及經(jīng)濟(jì)狀況不允許，但仍可從靶向用藥中受益，其無(wú)進(jìn)展生存期與有基因分型患者類似。隨著科學(xué)的發(fā)展，基因突變患者肺腺癌均有相應(yīng)靶向藥物治療，可篩選出這些患者考慮首選靶向藥物口服治療，可使患者的治療更方便，依從性更好，間接可提高患者生活質(zhì)量及生存期。

培美曲塞及卡鉑聯(lián)合隨后給予培美曲塞維持治療老年肺腺癌患者是標(biāo)準(zhǔn)的治療方案[14]。老年人耐受能力較差，從而在治療中需根據(jù)不良反應(yīng)靈活調(diào)整治療方案。相關(guān)meta分析結(jié)果顯示，2/3以上肺癌患者為65歲以上老年人[15]，本研究選取的患者中位年齡59歲。本研究在維持治療中加入貝伐珠單抗聯(lián)合培美曲塞，無(wú)進(jìn)展生存期為8個(gè)月，相對(duì)高于HASEGAWA等[15]進(jìn)行的meta分析中僅用培美曲塞維持治療無(wú)進(jìn)展生存期6個(gè)月的結(jié)論。雖然不良反應(yīng)中的貧血和白細(xì)胞減少癥相對(duì)增加，不過(guò)作者認(rèn)為，由于發(fā)熱性中性粒細(xì)胞減少癥發(fā)生率較低，該不良反應(yīng)相對(duì)療效的增加仍屬于可接受的范疇。無(wú)基因突變患者增加了不良反應(yīng)負(fù)擔(dān)，但沒(méi)有引起惡性事件及因用藥發(fā)生不可逆的死亡，表明本研究每次10 mg/kg的貝伐珠單抗的用藥雖然相對(duì)其他研究用量略大，但仍是不良反應(yīng)和療效之間的一種權(quán)衡。

總之，貝伐珠單抗聯(lián)合培美曲塞及卡鉑的化療方案具有療效較高及可接受的不良反應(yīng)。建議未來(lái)研究中加強(qiáng)對(duì)生物標(biāo)志物的檢測(cè)，以更好地指導(dǎo)用藥。