蔣先仲，郭紅蓮（重慶市三峽庫區(qū)自然疫源性疾病臨床防治研究所405499）

惡性腫瘤是當(dāng)前嚴(yán)重威脅人們健康和生命安全的高發(fā)致死性疾病。迄今為止，人們付出了巨大努力應(yīng)用包括手術(shù)，放、化療，生物治療，中藥治療等多種手段來治療該類疾病，但效果仍不樂觀。選擇性低、耐受差、易耐藥成為當(dāng)前惡性腫瘤治療中最棘手的難題。隨著人們對(duì)腫瘤細(xì)胞生物學(xué)規(guī)律認(rèn)識(shí)的進(jìn)步及植物活性成分抗瘤研究進(jìn)展，發(fā)現(xiàn)植物活性成分在抗惡性腫瘤時(shí)確實(shí)具有療效并具備一定優(yōu)勢(shì)[1-3]。本研究基于數(shù)據(jù)庫挖掘分析抗胃癌、抗結(jié)直腸癌、抗肝癌中藥多機(jī)制多靶點(diǎn)的內(nèi)在抗瘤規(guī)律，為中藥臨床抗癌應(yīng)用和研發(fā)新型抗癌中藥組方提供理論參考。由于動(dòng)物、礦物類中藥受制于資源、來源、倫理等多方面的局限，其在抗胃癌中的應(yīng)用暫未列入本研究探討范疇。

1 資料與方法

1.1 一般資料 （1）抗胃癌中藥85種、抗結(jié)直腸癌中藥76種、抗肝癌中藥120種；（2）抗瘤或調(diào)節(jié)免疫中藥166種，納入植物藥與大型真菌，排除標(biāo)準(zhǔn)動(dòng)物、礦物藥。

1.2 方法

1.2.1 檢索流程 檢索植物性抗瘤中藥后檢索植物性抗胃癌/結(jié)直腸癌/肝癌中藥及其抗瘤機(jī)制。見圖1。

1.2.2 檢索植物性抗瘤中藥 通過人工檢索《中華人民共和國藥典（一部）》（2015版）、《中藥學(xué)》（4版）收載的品種。

1.2.3 檢索植物性抗胃癌/結(jié)直腸癌/肝癌中藥 以“中藥”“抗瘤”為檢索詞，檢索維普資訊中文期刊服務(wù)平臺(tái)（VIP）、中國知網(wǎng)（CNKI）等數(shù)據(jù)庫。共檢索到近30年內(nèi)明確記載抗胃癌中藥文獻(xiàn)478篇。納入涉及中藥抗胃癌/結(jié)直腸癌/肝癌的文獻(xiàn)，包括基礎(chǔ)研究、臨床研究、綜述、個(gè)案報(bào)道、復(fù)方、有效成分等。只要有3～5篇不同的文獻(xiàn)涉及相關(guān)中藥具有抗胃癌/結(jié)直腸癌/肝癌作用，即將該藥列為抗胃癌/結(jié)直腸癌/肝癌中藥。排除不在1.2.2項(xiàng)所列范圍內(nèi)的中藥。

圖1 檢索流程

1.2.4 檢索抗胃癌/結(jié)直腸癌/肝癌中藥抗瘤機(jī)制 根據(jù)1.2.3項(xiàng)所列抗胃癌/結(jié)直腸癌/肝癌中藥，以“中藥中文名稱”“抗瘤”“抗癌”“中藥英文名稱”“Anti-tumor”“Anticancer”等為關(guān)鍵詞，檢索2013年1月至2018年4月在PubMed、CNKI、VIP等數(shù)據(jù)庫中的相關(guān)文獻(xiàn)。共檢索到抗胃癌中藥抗瘤機(jī)制英文文獻(xiàn)115篇（其中有效文獻(xiàn)56篇），中文文獻(xiàn)237篇（其中有效文獻(xiàn)168篇）；抗結(jié)直腸癌中藥抗瘤機(jī)制英文文獻(xiàn)89篇（其中有效文獻(xiàn)36篇），中文文獻(xiàn)156篇（其中有效文獻(xiàn)83篇）；抗肝癌中藥抗瘤機(jī)制英文文獻(xiàn)170篇（其中有效文獻(xiàn)95篇），中文文獻(xiàn)320篇（其中有效文獻(xiàn)197篇）。納入涉及相應(yīng)中藥或其有效成分的抗瘤基礎(chǔ)研究文獻(xiàn)（包括體外及動(dòng)物實(shí)驗(yàn)研究）。排除綜述、劑型改進(jìn)、中藥復(fù)方基礎(chǔ)與臨床研究等。

1.3 數(shù)據(jù)處理 統(tǒng)計(jì)抗胃癌/結(jié)直腸癌/肝癌中藥抗瘤機(jī)制，分析抗瘤機(jī)制分布規(guī)律與中藥多靶點(diǎn)、多方位、逆轉(zhuǎn)復(fù)發(fā)/轉(zhuǎn)移等抗瘤作用的內(nèi)在聯(lián)系。為較好地體現(xiàn)抗瘤機(jī)制分布情況，本研究引入“抗瘤機(jī)制豐度”概念，即對(duì)同一系列抗癌中藥同一類型抗瘤機(jī)制相加后除以同一系列中藥品種數(shù)即得到該系列抗癌中藥的抗瘤機(jī)制豐度。豐度計(jì)算方法：假設(shè)抗某類腫瘤中藥有10種，其中有3種中藥具有誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞凋亡的作用，那么抗該類腫瘤中藥的誘導(dǎo)凋亡抗瘤機(jī)制豐度為3/10=0.300（一般以保留小數(shù)點(diǎn)后3位為宜）。

2 結(jié) 果

2.1 抗胃癌中藥抗瘤機(jī)制豐度 抗胃癌中藥抗瘤機(jī)制豐度以抑制增值/生長、調(diào)節(jié)免疫、誘導(dǎo)凋亡、抑制侵襲/轉(zhuǎn)移等較高。見圖2。

2.2 抗結(jié)直腸癌中藥抗瘤機(jī)制豐度 抗直腸癌中藥抗瘤機(jī)制豐度以抑制增值/生長、調(diào)節(jié)免疫、誘導(dǎo)凋亡等較高。見圖3。

圖2 抗胃癌中藥抗瘤機(jī)制豐度（n=85）

圖3 抗結(jié)直腸癌中藥抗瘤機(jī)制豐度（n=76）

2.3 抗肝癌中藥抗瘤機(jī)制豐度 抗肝癌中藥抗瘤機(jī)制豐度以抑制增值/生長、調(diào)節(jié)免疫、誘導(dǎo)凋亡等方面較高。見圖4。

圖4 抗肝癌中藥抗瘤機(jī)制豐度（n=120）

3 討 論

由圖1～3可見，抗胃癌/結(jié)直腸癌/肝癌中藥的抗瘤機(jī)制豐度分布趨勢(shì)一致，且抑制增值/生長、調(diào)節(jié)免疫、誘導(dǎo)凋亡這3個(gè)方面占較大優(yōu)勢(shì)，提示在該類癌癥治療時(shí)可優(yōu)先選擇具備這幾種抗瘤機(jī)制的中藥。另外，應(yīng)結(jié)合惡性腫瘤分期側(cè)重選擇具有某特定抗瘤機(jī)制的中藥，如發(fā)病晚期應(yīng)以調(diào)節(jié)免疫和誘導(dǎo)凋亡為主；中期則應(yīng)以抑制增長/生長及抑制侵襲/轉(zhuǎn)移為主?？紤]到抑制耐藥、抑制轉(zhuǎn)移、防復(fù)發(fā)的需要，選擇中藥治療組方或研發(fā)新型抗癌中藥時(shí)應(yīng)充分覆蓋多種抗瘤機(jī)制，這也意味著臨床抗瘤或抗瘤新藥研發(fā)時(shí)選擇多藥組方可能比刻意篩選特定單體（或有效部位、入組品種很少的中藥組方）更為符合治療惡性腫瘤的規(guī)律。

惡性腫瘤的防治難題困惑了人類數(shù)十年，極差的預(yù)后和有限的療效給腫瘤治療帶來巨大壓力，盡管近年來生物治療和精準(zhǔn)醫(yī)療的出現(xiàn)給惡性腫瘤治療帶來了曙光，但迄今為止療效仍不令人滿意[4-7]。因此，急切要求加強(qiáng)對(duì)惡性腫瘤的研究，以期能找到攻克這一難題的有效方法和手段。

有研究證明，中藥確有抗瘤活性且在臨床應(yīng)用中具有一定的療效[8-11]。另外，中藥抗瘤可提高腫瘤患者生活質(zhì)量，可抑制復(fù)發(fā)和轉(zhuǎn)移，也可減少治療過程中的安全和倫理風(fēng)險(xiǎn)；同時(shí)，還可降低治療費(fèi)用和患者負(fù)擔(dān)。因此，關(guān)注和研究中藥抗瘤應(yīng)用具有重要意義。

有研究發(fā)現(xiàn)，中藥抗瘤效應(yīng)一般是通過多機(jī)制、多靶點(diǎn)協(xié)同作用實(shí)現(xiàn)[12-15]。提示應(yīng)用中藥組合達(dá)到盡量覆蓋更多抗瘤機(jī)制應(yīng)是抗癌治療時(shí)考慮的一個(gè)重要方面。還提示在抗瘤藥物選擇或研究時(shí)希望尋找選擇性高的特定組分或單體來實(shí)現(xiàn)較好的抗瘤作用可能并不是一個(gè)好的路徑或方向。

因本研究選取的抗瘤機(jī)制文獻(xiàn)均屬基礎(chǔ)研究結(jié)果[16-24]，由于細(xì)胞培養(yǎng)條件與人體內(nèi)外環(huán)境條件的差別，以及人體與動(dòng)物代謝與遺傳表達(dá)的差異，通過某些抗瘤機(jī)制實(shí)現(xiàn)的抗瘤效應(yīng)不一定能在人體再現(xiàn)。因此，組合多種抗癌中藥臨床應(yīng)用或新藥研究時(shí)一定要嚴(yán)格觀察人體自然條件或控制條件下所表現(xiàn)的臨床效果。其中有4個(gè)重要因素需要重視：（1）最佳體溫和外界溫度；（2）最佳人體內(nèi)環(huán)境酸堿度；（3）最佳抗瘤微環(huán)境（如無機(jī)鹽、糖、微量元素、維生素、氨基酸、細(xì)胞內(nèi)外水含量等）；（4）最佳血氧或細(xì)胞外液氧濃度。

綜上所述，通過抗瘤機(jī)制豐度初步判斷抗癌中藥主要通過哪些機(jī)制發(fā)揮作用，充分利用抗瘤機(jī)制豐度分布特點(diǎn)并結(jié)合腫瘤分期來加強(qiáng)或優(yōu)化抗瘤中藥的選擇，對(duì)中藥抗癌臨床用藥及新藥研發(fā)具有一定指導(dǎo)意義。