王宇 周俊 吳曉俊 閔捷 趙鳳慶 李皇保

胰腺癌預(yù)后差，一項(xiàng)關(guān)于美國(guó)癌癥分析的文獻(xiàn)報(bào)道指出，截止到2014年，胰腺癌發(fā)病率位于惡性腫瘤第9位，病死率位于第4位[1]。胰頭是胰腺癌最常見(jiàn)的患病部位。治療胰頭癌經(jīng)典術(shù)式為標(biāo)準(zhǔn)胰十二指腸切除術(shù)（SPD），有學(xué)者認(rèn)為胰頭癌早期也存在淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移，應(yīng)行擴(kuò)大胰十二指腸切除術(shù)（EPD）治療，但兩種術(shù)式對(duì)患者預(yù)后的影響仍存有爭(zhēng)議[2-3]。由于這些研究存在樣本量小、單中心研究等不足，其結(jié)果仍有待進(jìn)一步論證。本研究提取1998至2013年美國(guó)國(guó)立癌癥研究所監(jiān)測(cè)、流行病學(xué)和結(jié)果[The Surveillance,Epidemiology,and End Results（SEER）]數(shù)據(jù)庫(kù)中胰頭癌患者的臨床病理數(shù)據(jù)，利用SPSS 22.0統(tǒng)計(jì)軟件中傾向性評(píng)分匹配法功能匹配組間資料，以期更客觀地評(píng)估EPD與SPD對(duì)胰頭癌患者預(yù)后的影響，現(xiàn)報(bào)道如下。

1 資料和方法

1.1 數(shù)據(jù)獲取 從SEER數(shù)據(jù)庫(kù)官方網(wǎng)站下載數(shù)據(jù)包，根據(jù)數(shù)據(jù)庫(kù)字典，設(shè)定提取條件為“腫瘤部位：胰頭”，提取內(nèi)容為“病案號(hào)、性別、年齡、種族、手術(shù)方式、分化程度、病理類型、區(qū)域淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移數(shù)、獲取淋巴結(jié)總數(shù)、癌癥相關(guān)生存狀態(tài)、生存時(shí)間”。

1.2 納入與排除標(biāo)準(zhǔn) （1）納入標(biāo)準(zhǔn)：手術(shù)方式根據(jù)數(shù)據(jù)庫(kù)字典選擇行EPD或SPD者；根據(jù)ICD-O-3形態(tài)學(xué)編碼8140、8500定義為胰腺導(dǎo)管腺癌。（2）排除標(biāo)準(zhǔn)：因其不同歷史時(shí)期美國(guó)癌癥聯(lián)合委員會(huì)（AJCC）的TNM分期數(shù)據(jù)有缺失，故剔除確診年份在1997年之前的數(shù)據(jù)，SEER數(shù)據(jù)庫(kù)目前更新至2014年12月，為使所有患者獲得至少1年以上隨訪，排除診斷年份為2014年者；同時(shí)剔除缺失數(shù)據(jù)較多及隨訪信息不完整者的數(shù)據(jù)，獲得1998至2013年共9 494例有效數(shù)據(jù)，其中EPD組548例，SPD組8 946例。

1.3 一般資料 納入研究的9 494例有效病例，經(jīng)傾向性評(píng)分匹配后新樣本共1 010例，其中男524例，女486例；年齡27～91歲，中位年齡65歲；白人873例，黑人95例，亞裔42例；已婚狀態(tài)661例，非已婚狀態(tài)349例；EPD組與SPD組各505例。

1.4 隨訪 數(shù)據(jù)庫(kù)數(shù)據(jù)來(lái)源于美國(guó)18個(gè)州的腫瘤患者，每年連續(xù)隨訪，隨訪內(nèi)容包括死亡時(shí)間（精確到月）、生存狀態(tài)，其中死亡類型包括總死因死亡與癌癥相關(guān)死亡，本研究以癌癥相關(guān)死亡為終止事件，隨訪時(shí)間截止為2014年12月。

1.5 傾向性評(píng)分匹配步驟 本研究的目的是探討EPD與SPD對(duì)胰頭癌預(yù)后的影響，傾向性評(píng)分匹配分析作為一種通過(guò)統(tǒng)計(jì)學(xué)模擬隨機(jī)對(duì)照設(shè)計(jì)的一種方法，根據(jù)隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)設(shè)計(jì)的思想，除了手術(shù)方式作為對(duì)預(yù)后影響因素的因變量外，其他變量作為可能對(duì)預(yù)后造成影響的混雜因素，在兩組間應(yīng)該都是齊性的，因此筆者將可能影響預(yù)后的危險(xiǎn)因素進(jìn)行了匹配，從而得到了除了手術(shù)方式不同之外其他變量間均匹配的兩組數(shù)據(jù)，再分析手術(shù)方式對(duì)預(yù)后的影響。傾向性評(píng)分匹配步驟如下：（1）性別、年齡、婚姻狀態(tài)、分化程度、侵襲范圍、腫瘤直徑、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移、病理類型等因素定義為協(xié)變量；（2）以手術(shù)方式為應(yīng)變量，各協(xié)變量為自變量，通過(guò)logistic回歸估計(jì)傾向性評(píng)分值；（3）采用1∶1最近鄰居匹配法進(jìn)行匹配，卡鉗值為0.001；（4）使用匹配后的新樣本評(píng)估手術(shù)效果。

1.6 觀察指標(biāo) 觀察并比較傾向性評(píng)分匹配前后EPD組與SPD組患者基線資料與預(yù)后情況。

1.7 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理 應(yīng)用SPSS 22.0統(tǒng)計(jì)軟件進(jìn)行傾向性評(píng)分匹配分析；非正態(tài)分布的計(jì)量資料以M（P25，P75）表示，兩組比較采用Mann-Whitney U檢驗(yàn)；計(jì)數(shù)資料以頻數(shù)和構(gòu)成比表示，組間比較采用χ2檢驗(yàn)；壽命表法計(jì)算1、3、5年生存率，Kaplan-Meier法繪制患者的生存曲線；P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 傾向性評(píng)分匹配前后EPD組與SPD組患者基線資料比較 匹配前，EPD組與SPD組患者腫瘤侵襲范圍比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），匹配后兩組患者基線資料比較差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（均P＞0.05），見(jiàn)表1。

2.2 EPD組與SPD組患者預(yù)后比較 匹配前9 494例患者總體1、3、5年癌癥相關(guān)生存率分別為 69.0%、29.0%、20.0%，中位生存期為20.33個(gè)月。EPD組患者1、3、5年癌癥相關(guān)生存率分別為68.0%、30.0%、20.0%，中位生存時(shí)間為20.35個(gè)月；SPD組患者1、3、5年癌癥相關(guān)生存率分別為69.0%、29.0%、20.0%，中位生存時(shí)間為19.92個(gè)月；兩組比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。匹配后1 010例患者總體1、3、5年癌癥相關(guān)生存率分別為68.0%、29.0%、22.0%，中位生存期為19.80個(gè)月。EPD組患者1、3、5年癌癥相關(guān)生存率分別為68.0%、31.0%、22.0%，中位生存時(shí)間為20.48個(gè)月；SPD組患者1、3、5年癌癥相關(guān)生存率分別為67.0%、27.0%、21.0%，中位生存時(shí)間為19.21個(gè)月；兩組比較差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P ＞0.05），見(jiàn)表2、圖 1。

匹配后，有淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的EPD組與SPD組患者術(shù)后生存情況比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。在遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移的EPD組患者5年癌癥相關(guān)生存率為16.0%，中位生存期為18.48個(gè)月；SPD組5年癌癥相關(guān)生存率為11.0%，中位生存期為13.02個(gè)月；兩組比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），見(jiàn)表 3、圖 2。

表1 傾向性評(píng)分匹配前后EPD組與SPD組患者基線資料比較

表2 傾向性評(píng)分匹配前后EPD組與SPD組患者術(shù)后生存情況比較

圖1 傾向性評(píng)分匹配后EPD組與SPD組患者術(shù)后生存曲線比較

表3 傾向性評(píng)分匹配后有淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移、遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移的EPD組與SPD組患者術(shù)后生存情況比較

圖2 傾向性評(píng)分匹配后有遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移的EPD組與SPD組患者術(shù)后生存曲線比較

3 討論

臨床研究設(shè)計(jì)的金標(biāo)準(zhǔn)是隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)，但在實(shí)際運(yùn)用中，因受倫理學(xué)、研究時(shí)間跨度大、花費(fèi)高昂、納入及排除標(biāo)準(zhǔn)嚴(yán)格等因素影響，研究常出現(xiàn)納入的樣本量較小，結(jié)論的外推受到限制。而傾向性評(píng)分匹配分析是利用臨床實(shí)踐中客觀存在的觀察性數(shù)據(jù)，獲取成本低廉，不受倫理學(xué)限制，原來(lái)期望通過(guò)隨機(jī)對(duì)照設(shè)計(jì)得到的組間平衡性，經(jīng)簡(jiǎn)單的統(tǒng)計(jì)處理就可達(dá)到，能有效減少觀察性研究的混雜偏倚和選擇性偏倚[4]。本研究為大樣本、多中心數(shù)據(jù)，數(shù)據(jù)樣本具有代表性，利用SPSS 22.0的傾向性評(píng)分功能進(jìn)行均衡匹配后，能比較客觀反映臨床實(shí)際情況。

SPD是胰頭癌的經(jīng)典術(shù)式，但由于患者的術(shù)后預(yù)后差，部分學(xué)者根據(jù)胰腺癌區(qū)域淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移特性及親神經(jīng)性[5]，建議進(jìn)行EPD，切除范圍包括清掃更大范圍淋巴結(jié)、廓清腹膜后神經(jīng)叢。在大型醫(yī)學(xué)中心，EPD雖然會(huì)增加手術(shù)時(shí)間、術(shù)中出血量，但并不會(huì)增加術(shù)后并發(fā)癥發(fā)生率[3]，同時(shí)部分Meta分析也提示EPD不會(huì)增加并發(fā)癥發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)[6-7]，手術(shù)安全性能得到保證，因此有較多研究在嘗試進(jìn)行擴(kuò)大清掃。但是對(duì)于SPD是否改善預(yù)后則仍有爭(zhēng)議，Pedrazzoli等[2]認(rèn)為EPD可改善預(yù)后，來(lái)自美國(guó)梅奧診所的Farnell等[8]以及日本的一項(xiàng)多中心隨機(jī)對(duì)照研究[3]則認(rèn)為EPD可能導(dǎo)致預(yù)后更差，但也有研究及Meta分析提示兩種術(shù)式生存率無(wú)明顯差別[6-7，9]。以上研究中，時(shí)間越靠近近期，越支持EPD無(wú)法改善預(yù)后的說(shuō)法，且其中有文獻(xiàn)報(bào)道EPD組患者術(shù)后1年生存質(zhì)量降低[9]，國(guó)內(nèi)也有研究提示EPD組患者術(shù)后生存質(zhì)量下降[10]。

筆者團(tuán)隊(duì)前期研究發(fā)現(xiàn)，患者的性別、年齡、分化程度、侵襲范圍、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移、病理類型等因素均為影響胰頭癌患者預(yù)后的獨(dú)立危險(xiǎn)因素[11]。本研究將可能的混雜因素進(jìn)行了匹配，在其他因素在兩組間均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異的情況下，發(fā)現(xiàn)EPD與SPD對(duì)胰頭癌患者的預(yù)后影響無(wú)差異。因此，筆者認(rèn)為，在臨床工作中行EPD術(shù)并不會(huì)讓患者的生存情況獲得改善。國(guó)內(nèi)早期有研究認(rèn)為在有淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的情況下EPD可改善患者預(yù)后[12]，但本研究發(fā)現(xiàn)有淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的EPD組與SPD組患者術(shù)后生存情況比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。這提示盡管在SPD的基礎(chǔ)上進(jìn)行擴(kuò)大淋巴結(jié)清掃，但并不能切除更多的陽(yáng)性淋巴結(jié)，這可能是EPD無(wú)法明顯改善預(yù)后的原因。

綜上所述，EPD在一般情況下并不能獲得更徹底的淋巴結(jié)清掃，不能明顯改善胰頭癌患者預(yù)后，術(shù)后生存質(zhì)量可能會(huì)降低，只有在特定情況如胰頭癌遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移時(shí)有改善預(yù)后的效果。因此臨床上對(duì)胰頭癌患者行EPD治療的選擇應(yīng)慎重，盡量減少因擴(kuò)大手術(shù)而引起的損傷。盡管本研究通過(guò)大樣本分析了手術(shù)方式與預(yù)后的關(guān)系，但仍有不足。如SEER數(shù)據(jù)庫(kù)缺乏胰腺癌患者的組織切緣情況及具體血管侵犯情況、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移具體位置等相關(guān)資料，這些都是影響患者生存預(yù)后的重要因素[3]。臨床上對(duì)胰頭癌手術(shù)方案的選擇及預(yù)后的判斷上應(yīng)充分考慮以上各因素。