王鋮　李紅建

【關(guān)鍵詞】 中性粒細(xì)胞/淋巴細(xì)胞比值；炎癥；高血壓

中圖分類號(hào)：R544.1 文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼：A DOI：10.3969/j.issn.1003-1383.2018.04.030

高血壓病影響到全球數(shù)十億人口，在我國高血壓患者更是多達(dá)2.9億。高血壓會(huì)引起血管重塑和心肌纖維化，從而使患者發(fā)生腦卒中、心肌梗死等嚴(yán)重心腦血管事件的概率遠(yuǎn)遠(yuǎn)高于血壓正常人群。大量研究表明高血壓患者發(fā)生心腦血管意外和靶器官損害與體內(nèi)的慢性炎癥反應(yīng)有密切關(guān)聯(lián)。NLR是白細(xì)胞的兩個(gè)亞型（中性粒細(xì)胞和淋巴細(xì)胞）計(jì)數(shù)之比，可作為機(jī)體炎癥反應(yīng)和氧化應(yīng)激反應(yīng)的炎癥標(biāo)志物，其中，中性粒細(xì)胞可以反映人體的炎癥狀況，通過增強(qiáng)促進(jìn)氧化劑和凝血因子的釋放，從而導(dǎo)致血管內(nèi)皮損傷和血小板聚集[1]。淋巴細(xì)胞的減少，與生理應(yīng)激有密切關(guān)系，反映了生理壓力增加等健康狀況的變化[2]。NLR結(jié)合了兩種不同的免疫途徑（炎癥與應(yīng)激反應(yīng)），反映了機(jī)體內(nèi)中性粒細(xì)胞與淋巴細(xì)胞的平衡，易獲取且趨于穩(wěn)定，對高血壓的發(fā)病預(yù)警和預(yù)后評估等方面有重要的意義。近年來，高血壓與NLR之間的關(guān)系成為學(xué)者們研究的新熱點(diǎn)，現(xiàn)將NLR與高血壓的研究現(xiàn)狀進(jìn)行綜述。

1 NLR與高血壓

1.1 NLR與高血壓分級

長期血壓的升高，尤其是收縮壓的升高，讓動(dòng)脈壁承受著較高的壓力，使內(nèi)皮細(xì)胞損傷，低密度脂蛋白容易進(jìn)入動(dòng)脈壁內(nèi)，并通過各種炎癥因子及炎癥反應(yīng)，刺激平滑肌細(xì)胞增生，引發(fā)動(dòng)脈硬化。高血壓的程度決定著動(dòng)脈壁承受的壓力，也與血管壁內(nèi)的慢性炎癥反應(yīng)關(guān)系密切。劉建峰等[3]研究證實(shí)高血壓病患者與健康人群比較，NLR差異顯著（2.15±0.97 vs 1.39±0.44，P<0.05），與高血壓病1級比較，2級的NLR明顯增高（1.90±0.78 vs 2.25±0.88，P<0.05），高血壓病3級NLR（2.91±1.29）明顯高于1、2級（P<0.05）。Pearson相關(guān)性分析顯示，高血壓組患者NLR與收縮壓SBP及血壓分級呈正相關(guān)（r分別為0.363，0.320，P<0.05），Logistic回歸分析顯示，NLR是高血壓的危險(xiǎn)因素。石晶晶等[4]研究認(rèn)為，中性粒細(xì)胞增加和淋巴細(xì)胞減少與脈壓增加有關(guān)，脈壓的增加與心血管不良事件相關(guān)，NLR可較好反映機(jī)體炎癥水平。單純收縮期高血壓患者是以脈壓大為特點(diǎn)，Pusuroglu等[5]研究顯示，單純收縮期高血壓患者的白細(xì)胞、中性粒細(xì)胞計(jì)數(shù)和NLR高于收縮壓及舒張壓均高的高血壓患者和正常血壓的人群，且高的中性粒細(xì)胞是單純收縮期高血壓的獨(dú)立預(yù)測因子。老年患者由于大動(dòng)脈彈性減退，脈搏波傳導(dǎo)速度增加，反射抵達(dá)中心大動(dòng)脈的時(shí)相從舒張期提前到收縮期，出現(xiàn)收縮峰延遲壓力波峰，導(dǎo)致收縮壓升高，舒張壓降低，脈壓增大，從而加速了血管壁內(nèi)的炎癥反應(yīng)，故在老年患者的降壓治療中，降低收縮壓可延緩血管內(nèi)炎癥反應(yīng)的發(fā)展，讓心血管事件的發(fā)生率最小化。

1.2 NLR與血壓晝夜節(jié)律

正常人血壓呈明顯的晝夜節(jié)律，夜間血壓較白天明顯降低，全天血壓呈杓型改變；但在某些情況下，如睡眠呼吸暫停低通氣綜合征（SAHS）時(shí)，會(huì)出現(xiàn)夜間間歇性缺氧和睡眠結(jié)構(gòu)破壞，缺氧會(huì)使交感神經(jīng)活性增強(qiáng)，血液黏稠度增加，導(dǎo)致血流動(dòng)力學(xué)改變和氧化應(yīng)激，加速血管壁內(nèi)炎癥反應(yīng)，同時(shí)睡眠結(jié)構(gòu)破壞和交感神經(jīng)活性增強(qiáng)讓夜間血壓明顯上升（全天血壓變化呈非杓型），使血管一直處于高壓力狀態(tài)，也加速了血管壁的炎癥反應(yīng)。有研究發(fā)現(xiàn)，非杓型高血壓與心血管疾病的發(fā)病率和死亡率增加有關(guān)[6]。Demir等[7]研究證實(shí)在非杓型高血壓患者中NLR水平要明顯高于杓型高血壓患者，非杓型高血壓患者中白細(xì)胞計(jì)數(shù)和單核細(xì)胞計(jì)數(shù)都升高，且NLR與血壓水平呈正相關(guān)，NLR可作為非杓型高血壓的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。Sunbul等[8]研究發(fā)現(xiàn)非杓型高血壓患者NLR較杓型高血壓患者明顯增高，但經(jīng)回歸分析顯示NLR并不是非杓型高血壓患者的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，而血小板與淋巴細(xì)胞比值（PLT）≥107是非杓型高血壓的獨(dú)立預(yù)測因子。而張金強(qiáng)等[9]研究證明，與杓型高血壓組相比，非杓型高血壓組紅細(xì)胞分布寬度（RDW）、血小板計(jì)數(shù)、NLR及PLT均顯著升高，利用Logistic回歸分析提示 RDW 和 NLR 為非杓型高血壓發(fā)生的獨(dú)立預(yù)測因子，利用ROC曲線發(fā)現(xiàn)NLR取1.9時(shí)，其ROC曲線在AUC的面積是0.704，敏感性為68.8%，特異性為83.3%，RDW≥14.1% 時(shí)，其ROC曲線的AUC面積為0.740，敏感性為70.6%，特異度89.2%，但是未能證實(shí)PLT對非杓型高血壓具有良好的預(yù)測性（AUC<0.7），目前國內(nèi)外研究均認(rèn)為非杓形高血壓的NLR高于杓形高血壓。

1.3 NLR與H型高血壓

H型高血壓是原發(fā)性高血壓患者伴有血清同型半胱氨酸（Hcy）>10 μmol/L的特殊類型高血壓，Hcy是蛋氨酸的中間代謝產(chǎn)物，是一種含有巰基的毒性氨基酸。Hcy導(dǎo)致腦卒中等心腦血管事件的主要機(jī)制是損害內(nèi)皮細(xì)胞、改變脂質(zhì)代謝、促進(jìn)血栓形成及氧化應(yīng)激，同時(shí)H型高血壓血清中會(huì)出現(xiàn)多種炎癥因子升高。有研究表明，NLR在H型高血壓患者中顯著升高（P<0.05），通過Logistic回歸分析發(fā)現(xiàn)NLR是H型高血壓的危險(xiǎn)因素[10]。錢成榮等[11]研究證明原發(fā)性高血壓中危、高危、極高危組NLR均高于血壓正常組，且NLR與收縮壓、血同型半胱氨酸呈正相關(guān)（r分別為0.26、0.14，P<0.01）。H型高血壓病人中除了經(jīng)典的hs-CRP等炎癥因子升高外，NLR是H型高血壓又一危險(xiǎn)炎癥指標(biāo)。在高血壓患者中，Hcy≥10 μmol/L已經(jīng)確定為高血壓的危險(xiǎn)因素，Hcy升高會(huì)導(dǎo)致體內(nèi)炎癥因子的升高，而NLR正反映著體內(nèi)炎癥因子的變化。然而關(guān)于Hcy與NLR的關(guān)系，尚缺乏多中心、大樣本的隊(duì)列研究。

1.4 NLR對高血壓發(fā)病的預(yù)測作用

高血壓是心腦血管疾病最主要的危險(xiǎn)因素，而腦卒中、心肌梗死、心力衰竭、慢性腎衰是其主要的并發(fā)癥，不僅僅致殘率高，而且消耗醫(yī)療和社會(huì)資源，給家庭和國家造成沉重的負(fù)擔(dān)。其中NLR對高血壓的發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)具有一定的預(yù)測作用，尤其是對有高血壓家族史或存在高血壓危險(xiǎn)因素的人群以及糖尿病患者，NLR的升高對是否早期干預(yù)正常高值血壓具有指導(dǎo)意義。Aydin M等[1]研究了33名新診斷的高血壓前期患者（收縮壓120～139 mmHg和/或舒張壓80～89 mmHg）與35名健康人群血中NLR變化，按照NLR的大小將患者分為3組，1組NLR：1.17（0.9～1.42），2組NLR：1.57（1.43～1.78），3組NLR：2.40（1.82～4.50），發(fā)現(xiàn)高血壓前期患者在1組中有5人（22.7%），2組中有7人（30.4%），3組中有21人（91.3%），隨著NLR的增加，高血壓前期患者的比例也在增加。Liu X等[2]在2007至2013年間，對28 850名無高血壓患者進(jìn)行隨訪，用調(diào)整后的Cox比例風(fēng)險(xiǎn)回歸模型來評估NLR與高血壓患病率之間的關(guān)系，發(fā)現(xiàn)高水平的NLR值與高血壓發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)增加明顯相關(guān)，白細(xì)胞和淋巴細(xì)胞計(jì)數(shù)也觀察到相似結(jié)果，但與淋巴細(xì)胞計(jì)數(shù)無明顯相關(guān)。Yayla等[12]研究也顯示在新發(fā)或未經(jīng)治療的高血壓患者中NLR水平明顯高于非高血壓患者。

1.5 降壓藥物對NLR的影響

某些降壓藥在降壓的同時(shí)可減輕體內(nèi)炎癥反應(yīng)的程度，并有效降低NLR值，延緩患者靶器官損壞，降低心血管事件發(fā)病率。Fici F等[13]比較了奈必洛爾和美托洛爾的療效，發(fā)現(xiàn)兩藥均能明顯降低血壓，美托洛爾降心率的作用強(qiáng)于奈必洛爾，治療6個(gè)月后發(fā)現(xiàn)奈必洛爾可以明顯降低NLR及RDW，而美托洛爾無明顯變化。Karaman M等[14]研究了纈沙坦和氨氯地平對新診斷的高血壓患者Von Willebrand因子（vWF）和NLR的影響，治療3個(gè)月后發(fā)現(xiàn)氨氯地平和纈沙坦均可明顯降低vWF和NLR。Blanco-Colio等[15]認(rèn)為：他汀類藥物能改善內(nèi)皮功能，降低血漿中CRP等炎癥因子的表達(dá)。但Gungoren F等[16]回顧性研究發(fā)現(xiàn)阿托伐他汀鈣和瑞舒伐他汀鈣不能使NLR降低。

2 NLR與高血壓的靶器官損害

2.1 NLR與左心室舒張功能不全

舒張功能不全常見于高血壓性心臟病心功能不全早期，相對于左室收縮功能障礙，舒張功能障礙常得不到足夠重視，然而左室舒張功能障礙可導(dǎo)致心力衰竭以及不良心血管事件。Karagz等[17]研究發(fā)現(xiàn)，有左心室舒張功能不全的患者比未發(fā)現(xiàn)左心室舒張功能不全的患者NLR高（2.07±0.82 vs 1.69±0.60，P=0.02），左心室舒張功能不全的嚴(yán)重程度與NLR的升高密切相關(guān)，此外NLR還是預(yù)測舒張功能不全患者心血管意外事件發(fā)生的標(biāo)志。黃南和等[18]研究發(fā)現(xiàn)，以高血壓合并左心室舒張功能不全患者為觀察組測得 IVS（室間隔厚度）、LVPW（左心室后壁厚度）、E/Ea（左房室瓣舒張?jiān)缙谘鞣逅俣?左房室瓣環(huán)舒張?jiān)缙谶\(yùn)動(dòng)峰速度）及NLR均大于對照組（高血壓未合并左心室舒張功能不全患者），而EDT（E峰減速時(shí)間）短于對照組，E/A（舒張?jiān)缙贓峰峰速/舒張晚期A峰峰速）小于對照組（P<0.05）；Pearson直線相關(guān)性分析結(jié)果顯示：NLR與E/A比值（r=0.395，P<0.05）、E/Ea（r=0.419，P<0.05）呈正相關(guān)，與EDT呈負(fù)相關(guān)（r=-0.17，P<0.05），NLR與高血壓患者左心室舒張功能不全嚴(yán)重程度有關(guān)，可作為高血壓患者左心室舒張功能不全的預(yù)測指標(biāo)。相生躍等研究也證實(shí)了此觀點(diǎn)[19]。

2.2 NLR與高血壓早期的腎損害

高血壓可引起慢性的腎損害，由于腎臟貯備功能強(qiáng)大，早期的腎功能損害極少有臨床癥狀和體征，一旦出現(xiàn)明顯臨床癥狀或腎功能異常時(shí)，腎臟病變已經(jīng)非常嚴(yán)重且難以逆轉(zhuǎn)，NLR可作為一項(xiàng)可以早期評估高血壓腎功能損害的指標(biāo)具有重要的意義。Braga等[20]研究了1273例成人高血壓患者（1052腎功能異常，221例腎功能正常），認(rèn)為成人高血壓患者腎功能不全的等級與NLR、紅細(xì)胞沉降率密切相關(guān)。程云鵬等[21]研究表明原發(fā)性高血壓組與原發(fā)性高血壓合并蛋白尿組的NLR差異顯著（P<0.05），NLR與尿微量白蛋白/尿肌酐比值呈正相關(guān)（r=0.260，P<0.001），且為微量白蛋白尿的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。劉建峰等[22]研究顯示高血壓患者的NLR、尿微量白蛋白顯著高于非高血壓患者，在腎功能受損的高血壓患者中的NLR顯著高于腎功能正常的高血壓患者，Pearson相關(guān)性分析顯示，高血壓患者NLR與eGFR呈負(fù)相關(guān)（r=-0.472，P<0.05），經(jīng)多因素Logistic回歸分析顯示，NLR是原發(fā)性高血壓患者早期腎功能損害的獨(dú)立危險(xiǎn)因素（OR=3.822，95%CI：2.167～6.739，P<0.05），ROC曲線顯示NLR在曲線下面積為0.812（95%CI：0.782～0.880），且NLR取2.24時(shí)，其診斷效能最高，敏感性為73.4%，特異性為76.2%。

2.3 NLR與高血壓患者左心室肥厚

長期壓力負(fù)荷增高，兒茶酚胺與ATII等生長因子都可刺激心肌細(xì)胞肥大和間質(zhì)纖維化引起左心室肥厚，炎癥反應(yīng)就參與了此過程；有研究證明，高血壓伴左心室肥厚的患者NLR與無左心室肥厚的高血壓患者比較明顯升高（P<0.05），NLR水平與LVMI（左室心肌質(zhì)量指數(shù)）呈正相關(guān)（r=0.411，P<0.05），Logistic回歸分析顯示，NLR是高血壓合并左心室肥厚的獨(dú)立危險(xiǎn)因素[23]。

3 NLR與高血壓的預(yù)后

控制心血管事件是高血壓管理的重要內(nèi)容，中性粒細(xì)胞增加和淋巴細(xì)胞降低與不良心血管事件有關(guān)[24～25]。任慧玲[26]隨訪了660名高血壓患者，記錄患者納入研究時(shí)的NLR值，按是否出現(xiàn)心腦血管事件，分為觀察組和對照組，觀察組患者白細(xì)胞、中性粒細(xì)胞比例、單核細(xì)胞計(jì)數(shù)、NLR、平均動(dòng)脈壓明顯高于對照組，采用Logistic回歸模型證明NLR與平均動(dòng)脈壓是高血壓患者心腦血管事件的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。孫曉楠等[27]前瞻性研究了患有高血壓的老老年男性患者（>80歲）NLR值與90天非致死心血管事件發(fā)生率的關(guān)系，研究顯示：男性老年高血壓患者入院時(shí)NLR>2.16是90 天非致死性心血管事件的獨(dú)立預(yù)測因子。

4 結(jié)語

NLR對高血壓的發(fā)生、發(fā)展及預(yù)后有重要的意義，但目前NLR的研究尚未完善，部分觀點(diǎn)存在爭議，同時(shí)惡性腫瘤、血液病、感染、糖尿病、某些藥物、應(yīng)用糖皮質(zhì)激素等因素均會(huì)明顯導(dǎo)致NLR的波動(dòng)，但部分研究未將這部分人群完全排除在外，研究結(jié)果可能造成偏倚，且NLR的參考范圍也尚存爭議。近年來，經(jīng)過廣大醫(yī)務(wù)工作者和科研人員的不懈努力，關(guān)于NLR與高血壓的文獻(xiàn)不斷涌出，相信不久的將來NLR的意義將會(huì)非常清晰，為臨床醫(yī)生提供參考，從而讓患者受益。

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（收稿日期：2018-03-27 修回日期：2018-04-16）

（編輯：潘明志）