徐乘駿 張朝蓬 邱恒 畢釗 王永勝

乳腺癌新輔助化療（neoadjuvant chemotherapy，NAC）是乳腺癌重要的治療手段，可以降低腫瘤分期，使部分初始需行乳房切除的患者可改為保乳手術（breast conserving therapy，BCT），使患者獲得更佳的美容效果［1-2］。NAC后原發(fā)腫瘤退縮模式的多樣性，造成殘余腫瘤范圍評估困難，增加了BCT患者的同側乳房腫瘤復發(fā)率［3］。目前，乳腺癌治療方案的選擇更多地依據分子分型，分子分型與乳腺癌NAC后原發(fā)腫瘤退縮模式的關系有待進一步探索。

1 材料與方法

1.1 材料

1.1.1 臨床資料 收集2008年7月至2017年10月108例山東大學附屬山東省腫瘤醫(yī)院行NAC后ⅡA～ⅢC期乳腺癌患者的臨床病理資料。NAC前所有腫瘤均經穿刺活檢病理證實為浸潤性乳腺癌。NAC前、后均行鉬靶及磁共振檢查。納入標準：1）年齡＞18歲的女性患者；2）病理證實為浸潤性乳腺癌；3）臨床觸診或影像學顯示原發(fā)孤立性腫瘤；4）NAC后完全切除殘余腫瘤。排除標準：1）既往接受過NAC或新輔助內分泌治療；2）既往有其他惡性腫瘤病史；3）炎性乳腺癌；4）妊娠哺乳期婦女。

1.1.2 NAC方案 NAC方案包括AC-P方案（表柔比星＋環(huán)磷酰胺序貫紫杉醇），AC-PH方案（表柔比星＋環(huán)磷酰胺序貫紫杉醇+赫賽?。珹C-T方案（表柔比星＋環(huán)磷酰胺序貫多西他賽），AC-TH方案（表柔比星＋環(huán)磷酰胺序貫多西他賽+赫賽?。?，TAC方案（表柔比星＋環(huán)磷酰胺+多西他賽），FEC方案（環(huán)磷酰胺＋表阿霉素＋氟尿嘧啶），THX方案（多西他賽+赫賽汀+帕妥珠單抗/安慰劑治療4個療程）。

1.2 方法

1.2.1 免疫組織化學法檢測 NAC前免疫組織化學法檢測穿刺活檢組織中ER、PR、HER-2及Ki-67的表達水平。ER、PR陽性細胞的百分比≥1%為陽性、＜1%為陰性，Ki-67陽性細胞的百分比＜15%為低表達、≥15%為高表達，HER-2陽性為免疫組織化學法檢測（+++）或FISH檢測陽性。根據ER、PR、HER-2、Ki-67分子分型，分為Luminal A型、Luminal B HER-2陰性型、Luminal B HER-2陽性型、HER-2陽性型及三陰性乳腺癌［4-5］。

1.2.2 次連續(xù)病理大切片制作及病理退縮模式三維重建 NAC后的手術標本制作次連續(xù)大切片，電子顯微鏡下勾畫出切片殘余腫瘤邊界。制作NAC后殘余腫瘤病理退縮模式三維模型［6］。

1.2.3 NAC后臨床病理三維退縮模式 根據病理三維退縮模式將臨床病理退縮模式分為向心性退縮（concentric shrinkage mode，CSM）和非向心性退縮（non-concentric shrinkage mode，NCSM）。CSM的腫瘤，與NAC前相比，NAC后殘余腫瘤的最長徑退縮比率≥50%且最長徑≤2 cm；NCSM的腫瘤，與NAC前相比，NAC后殘余腫瘤的最長徑退縮比率＜50%和（或）最長徑＞2 cm［6］。

1.3 統(tǒng)計學分析

應用SPSS 21.0軟件進行統(tǒng)計學分析。計數資料的比較采用χ2檢驗，多因素分析采用Logistic逐步回歸模型。P＜0.05為差異具有統(tǒng)計學意義。

2 結果

2.1 臨床病理特征

108例患者中CSM為72例、NCSM為36例，臨床病理特征見表1。

表1 108例乳腺癌患者臨床病理退縮模式與患者腫瘤的臨床病理特征

2.2 病理退縮模式

Luminal A型NAC后患者更易呈結節(jié)狀退縮、占47.4%（9/19），其他病理退縮模式差異無統(tǒng)計學意義。Luminal B HER-2陰性型患者NAC后，彌散狀退縮比例最高為32.14%（9/28）。Luminal B HER-2陽性型患者NAC后較易達到病理完全緩解（pathologic complete response，pCR），pCR 率為 54.6%（12/22）；HER-2陽性型患者NAC后pCR率最高，pCR率為69.2%（9/13），非pCR者更易呈孤立狀退縮；三陰性乳腺癌患者NAC后仍有較高的pCR比例，pCR率為61.6%（16/26）。不同分子分型患者NAC后病理退縮模式見表2。

表2 NAC后病理退縮模式評價結果

2.3 臨床病理退縮模式

Luminal A型、Luminal B HER-2陰性型原發(fā)腫瘤的CSM比例分別為47.4%（9/19）、53.6%（15/28），臨床病理退縮模式差異無統(tǒng)計學意義。Luminal B HER-2陽性型、HER-2陽性型及三陰性乳腺癌原發(fā)腫瘤的CSM 比例分別為 72.7%（16/22）、84.6%（11/13）、80.8%（21/26），更易出現CSM，差異具有統(tǒng)計學意義（P=0.042）。不同分子分型NAC后臨床病理退縮模式見表3。

表3 NAC后臨床病理退縮模式評價結果

3 討論

對乳腺癌行NAC后可獲得較好的療效，如降低腫瘤分期，提高部分初始需乳腺癌切除術改為BCT患者的比例。目前，BCT已成為乳腺癌患者特別是腫瘤較小患者的首選。

Gentilini等［7］對195例NAC后BCT的患者進行中位時間為41個月的隨訪發(fā)現，切緣陽性患者的局部復發(fā)率是切緣陰性患者的2.8倍（13.3%vs.4.7%，P=0.05）。Curigliano等［8］報道的2017年St.Gallen共識顯示，對于行NAC腫瘤降期后手術的患者，若腫瘤呈CSM，或單一殘留病灶的切緣無腫瘤即可，而對于多病灶殘留或散在性退縮的患者則要求腫瘤陰性切緣距離2 mm。Morrow等［9］對包括7 883例患者的20項研究進行薈萃分析顯示，腫瘤陰性切緣距離2 mm與10 mm的同側乳房腫瘤復發(fā)率差異無統(tǒng)計學意義（OR為0.99，95%CI為0.61～1.64，P＞0.05），增加BCT切緣陰性距離并不能使患者獲益。因此，對于NAC后原發(fā)腫瘤降期行BCT的患者，為成功實施BCT必須謹慎檢測切緣狀況，仔細考慮原發(fā)腫瘤的范圍和腫瘤的臨床病理退縮模式。而NAC后的原發(fā)腫瘤臨床病理退縮模式多樣，造成殘余腫瘤范圍評估困難，會使切緣切除不足，增加同側乳房復發(fā)風險。有研究表明［10］，NAC后的殘余腫瘤呈多中心且不連續(xù)時，可增加BCT后的同側乳房復發(fā)率。因此，了解NAC后腫瘤的臨床病理退縮模式，準確界定NAC后的腫瘤邊界，既可以保證無癌細胞殘留，又可以減小切除范圍，降低局部復發(fā)率。

楊濤等［6］對86例乳腺癌NAC后患者的臨床病理退縮模式行單因素分析結果顯示，分子分型與臨床病理退縮模式相關（P=0.011）。Ballesio等［11］對51例乳腺癌患者行NAC后臨床病理退縮模式分析結果同樣顯示，分子分型與臨床病理退縮模式相關（P＜0.001）。上述研究結果與本研究一致。乳腺癌分子分型可以對腫瘤的臨床病理退縮模式進行一定的預測，對治療有較好的指導意義。

本研究中，Luminal A型、Luminal B HER-2陰性型的原發(fā)腫瘤臨床病理退縮模式無顯著性差異。Fu?kada等［12］對845例行NAC患者的研究顯示，三陰性乳腺癌和HER-2陽性型腫瘤中CSM比例（62.6%）明顯高于ER陽性/HER-2陰性型腫瘤（55.8%），與本研究結果一致。這可能是由于該類型的乳腺癌發(fā)展緩慢導致的，表現為細胞凋亡率低，遺傳不穩(wěn)定性低。HER-2陽性型及三陰性乳腺癌的原發(fā)腫瘤傾向于CSM。Colleoni等［13］研究顯示，局部晚期乳腺癌患者行NAC后，ER和PR陽性細胞的百分比＜10%患者獲得pCR率（13.1%）為ER和PR陽性細胞的百分比≥10%患者（pCR率1.5%）的8倍（P＜0.001），與本研究結果一致。產生上述現象的主要原因為腫瘤細胞的增殖能力十分強大，同時對于治療具有很強的適應性。

Luminal B HER-2陽性型原發(fā)腫瘤出現CSM比例較高，可能與化療方案有關。本研究16例CSM患者中13例參與行包含帕妥珠單抗或安慰劑聯合曲妥珠單抗和多西他賽治療的臨床試驗。von Minckwitz等［14］研究顯示，帕妥珠單抗聯合曲妥珠單抗同時聯合化療可顯著提高HER-2陽性患者的pCR率，增加患者3年內無病生存比例（RR為0.77，95%CI為0.62～0.96，P=0.02），改善患者預后。NAC后CSM腫瘤的邊界較易判斷，局部切除后腫瘤切緣常為陰性，易于行BCT；NCSM腫瘤的邊界難以準確進行判定，可能增加BCT局部復發(fā)率。因此，初始腫瘤較大的Luminal A型患者應慎重選擇BCT。雖然部分三陰性乳腺癌患者預后較差，但本研究中NAC后更多出現CSM，說明三陰性乳腺癌降期后行BCT也是可行的。

綜上所述，分子分型是乳腺腫瘤臨床病理退縮模式的相關因素，可用于預測乳腺癌NAC后原發(fā)腫瘤的臨床病理退縮模式，有助于選擇適合NAC后的BCT患者，有助于進一步對保乳治療患者選擇更好的手術方式，降低局部復發(fā)率。