宋玉芝,吳曉琳,甄嬋軍,李 靜,白文文,喬學(xué)英
河北醫(yī)科大學(xué)第四醫(yī)院放療科,河北 石家莊 050011
NK/T細(xì)胞淋巴瘤最常見(jiàn)的發(fā)生部位為上呼吸道,絕大多數(shù)位于鼻腔和韋氏環(huán),以早期Ⅰ、Ⅱ期病變?yōu)橹鳎?年生存率為20%~90%,存在明顯的異質(zhì)性[1-10]。對(duì)于早期患者,單純放療或放化綜合治療的臨床療效良好,晚期患者多呈現(xiàn)高度侵襲性,預(yù)后差,目前尚無(wú)明確的標(biāo)準(zhǔn)治療方案。該病發(fā)病率占非霍奇金淋巴瘤的5%~18%,主要分布于東南亞、拉丁美洲、印度及非洲等地,較少見(jiàn)于歐洲、北美等地,預(yù)后因素各研究報(bào)道也不盡相同[1,7,11-13]。本研究分析河北醫(yī)科大學(xué)第四醫(yī)院?jiǎn)沃行脑缙诮Y(jié)外NK/T細(xì)胞淋巴瘤患者99例,總結(jié)患者的臨床特征、治療方案、生存預(yù)后以及尋找可能影響預(yù)后的相關(guān)因素。
收集河北醫(yī)科大學(xué)放療科2010年1月—2015年12月就診的早期NK/T細(xì)胞淋巴瘤患者,納入本研究的條件為:① 均經(jīng)組織病理及免疫組織化學(xué)證實(shí)為NK/T細(xì)胞淋巴瘤,所有患者按2008年WHO淋巴瘤診斷標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行病理確診;② 均為初治患者,未接受過(guò)任何抗腫瘤治療;③ 無(wú)嚴(yán)重心、肺、肝及腎等基礎(chǔ)疾病者;④ 簽署放化療知情同意書(shū)。
1.2.1 放療
采用擴(kuò)大受累野照射,如發(fā)生在鼻腔Ⅰ期患者,局限一側(cè)鼻腔包括雙側(cè)鼻腔、硬腭,同側(cè)前組篩竇和同側(cè)上頜竇;超出一側(cè)鼻腔患者包括雙側(cè)鼻腔、硬腭、雙側(cè)前組篩竇和雙側(cè)上頜竇;對(duì)于超出鼻腔范圍的,臨床靶區(qū)應(yīng)擴(kuò)大至受累的臨近器官或結(jié)構(gòu);如前組篩竇受侵,需包括同側(cè)后組篩竇,病變臨近后鼻孔或侵及鼻咽,包括鼻咽。Ⅱ期患者除上述范圍外還需包括雙頸部淋巴引流區(qū)。發(fā)生在韋氏環(huán)或上呼吸道等部位采用受累部位照射,韋氏環(huán)應(yīng)包全鼻咽、扁桃體、口咽及舌根等。采用6 MV X直線加速器放療。
1.2.2 化療
化療方案包括CHOP(環(huán)磷酰胺+吡柔比星+長(zhǎng)春地辛+潑尼松)、EPOCH(依托泊苷+長(zhǎng)春地辛+潑尼松+吡柔比星+環(huán)磷酰胺)、GDP(吉西他濱+順鉑+地塞米松)、DICE(長(zhǎng)春地辛+異環(huán)磷酰胺+卡鉑+依托泊苷)、SMILE(甲氨蝶呤+亞葉酸鈣+地塞米松+異環(huán)磷酰胺+依托泊苷)加或不加左旋門(mén)冬酰胺酶或培門(mén)冬酶。
主要研究終點(diǎn)為總生存率,其次為局部控制率及遠(yuǎn)處失敗率。近期療效指標(biāo)按照實(shí)體瘤療效評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)(response evaluation criteria in solid tumors,RECIST)標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行評(píng)價(jià),包括完全緩解(complete response,CR)、部分緩解(partial response,PR)、疾病穩(wěn)定(stable disease,SD)和疾病進(jìn)展(progression disease,PD),疾病有效率為CR+PR百分率,疾病控制率為CR+PR+SD百分率??偵嫫冢╫verall survival,OS)包括治療第1天開(kāi)始到任何原因引起的死亡或末次隨訪時(shí)間。無(wú)疾病進(jìn)展生存期(progression-free survival,PFS)包括治療第1天開(kāi)始到局部病灶及原受累區(qū)淋巴結(jié)復(fù)發(fā)的時(shí)間。遠(yuǎn)處失敗包括除局部復(fù)發(fā)外的任何其他部位失敗。
隨訪方式包括定期門(mén)診或住院復(fù)查,治療結(jié)束以及結(jié)束后1個(gè)月評(píng)價(jià)近期療效。前2年內(nèi)每3個(gè)月復(fù)查1次,3~5年每6個(gè)月復(fù)查1次,5年后每年復(fù)查1次;評(píng)估方式包括體格檢查、各項(xiàng)相關(guān)檢查頭頸胸腹部CT、淺表淋巴結(jié)超聲、必要時(shí)核磁共振、PET/CT及骨髓穿刺或活檢等。使用SPSS 22.0統(tǒng)計(jì)軟件進(jìn)行分析,生存率、局控率、無(wú)遠(yuǎn)處失敗生存率及單因素分析采用Kaplan-Meier法計(jì)算,單因素分析采用Log-rank檢驗(yàn),經(jīng)單因素分析P<0.001的變量進(jìn)入多因素分析,多因素分析采用COX回歸模型。
符合入組標(biāo)準(zhǔn)的患者共99例,平均年齡45.5歲(6~76歲),中位年齡46歲;男女發(fā)病比例為2.1∶1;原發(fā)鼻腔79例,韋氏環(huán)14例,喉1例,牙齦1例,皮膚1例,胃腸2例,頜下腺區(qū)1例;原發(fā)腫瘤侵犯(primary tumor invasion,PTI)即超腔ⅠE期患者34例,未超腔ⅠE期患者47例,ⅡE期超腔患者11例,未超腔ⅡE期患者3例;56.6%的患者伴有B癥狀;單純放療7例,單純化療29例,放化綜合治療63例;中位放療劑量52 Gy(34~60 Gy),含左旋門(mén)冬酰胺酶或培門(mén)冬酶化療患者73例,不含19例,中位化療6個(gè)(1~12個(gè))周期(表1)。
至末次隨訪日期2017年12月31日,全組患者中位隨訪時(shí)間為29個(gè)月(0.5~91.0個(gè)月),全組患者中位OS為59.9個(gè)月(95%CI:51.7~68.1),全組患者1、2及5年OS分別為76.8%、68.8%和61.4%。1、2及5年P(guān)FS分別為84.5%、81.6%和78.3%,中位PFS為73.5個(gè)月(95%CI:66.2~80.7)。1年、2年及5年無(wú)遠(yuǎn)處失敗生存率(distant failure-free survival,DFFS)分別為83.4%、83.4%和76.8%(圖1)。
表 1 99例結(jié)外NK/T細(xì)胞淋巴瘤患者的一般資料Tab. 1 The clinical characteristics of 99 patients with extranodal NK/T-cell lymphoma
圖 1 99例早期患者OS、PFS及DFFS Fig. 1 The OS, PFS and DFFS of 99 early-stage extranodal NK/T cell lymphoma patients
不伴PTI患者50例,伴有PTI患者45例;1、2、5年OS分別為85.1%、76.2%、71.5%和65.6%、58.1%、55.5%(χ2=4.950,P=0.026,圖2)。1、2、5年P(guān)FS分別為84.2%、81.5%、81.5%和83.4%、80.1%、72.0%(χ2=0.983,P=0.321,圖3)。
單純放療或放化療患者70例,單純化療患者29例,1、2、5年OS分別為82.1%、71.2%、66.0%和60.2%、60.2%、47.3%(χ2=4.782,P=0.029,圖4)。1、2、5年P(guān)FS分別為87.6%、85.8%、85.8%和76.4%、58.7%、58.7%(χ2=5.949,P=0.015,圖5)。
圖 2 不伴有PTI和伴有PTI患者生存情況Fig. 2 The OS of patients without and with PTI
圖 3 不伴有PTI和伴有PTI患者局部控制情況Fig. 3 The PFS of patients without and with PTI
圖 4 單純放療或放化療患者與單純化療患者生存情況Fig. 4 The OS of patients according to treatment with radiotherapy alone or concurrent chemoradiotherapy and chemotherapy alone
近期療效評(píng)價(jià)達(dá)CR者62例(62.6%),PR者21例(21.2%),SD者2例(2.0%),PD者9例(9.1%),未評(píng)價(jià)患者5例,治療有效率為83.8%,疾病控制率為85.8%。
7例單純放療患者近期療效CR 4例,PR 3例。29例單純化療患者近期療效CR 12例,PR 7例,SD 2例,PD 3例,未評(píng)價(jià)5例。63例放化療患者近期療效CR 46例,PR 11例,SD 0例,PD 6例。單純放療或放化療與單純化療比較CR率為71.4% 和41.4%(χ2=7.911,P=0.005)。
近期療效評(píng)價(jià)CR患者5年OS為84.1%,非CR者5年OS為27.6%(χ2=31.566,P=0.000);評(píng)價(jià)CR者5年P(guān)FS為92.2%,非CR者5年P(guān)FS為52.4%(χ2=18.417,P=0.000)。
IPI評(píng)分0~1分為83例,2分15例,3分1例。KPI評(píng)分0分為38例,1分45例,2分11例,3~4分5例。根據(jù)北京Nomogram預(yù)后模型評(píng)分,每個(gè)預(yù)后因素對(duì)應(yīng)相應(yīng)分值,年齡>60歲,24分;ECOG≥2分,48分;乳酸脫氫酶(lactate dehydrogenase,LDH)升高,22分;Ⅱ期患者,48分,Ⅲ~Ⅳ期患者100分;伴有原發(fā)腫瘤侵犯PTI,45分,分為四級(jí),低危,低中危,中高危,高危,對(duì)應(yīng)分值0分,1~49分,50~99分,≥100分。本研究分組后低危患者45例,低中危27例,中高危21例,高危6例,5年生存率分別為74.9%、67.0%、42.3%和33.3%(χ2=14.668,P=0.002,圖6)。
OS單因素分析:Ann Arbor分期(χ2=6.811,P=0.009),PTI(χ2=6.340,P=0.012)、LDH(χ2=9.174,P=0.002)、是否貧血(χ2=7.587,P=0.006)和治療模式(χ2=4.782,P=0.029)是影響生存的預(yù)后因素。多因素分析:Ann Arbor分期(χ2=4.694,P=0.030)和LDH(χ2=7.065,P=0.008)是影響生存的獨(dú)立因素(表2)。
圖 6 根據(jù)中國(guó)醫(yī)學(xué)科學(xué)院腫瘤醫(yī)院的nomogram預(yù)后模型分組患者的生存情況Fig. 6 The OS of patients according to nomogram from the Cancer Hospital and Institute, Peking Union Medical College(PUMC) and Chinese Academy of Medical Sciences (CAMS)
表 2 全組患者總生存及局部控制的單因素及多因素分析Tab. 2 Univariate and multivariate COX regression analysis of OS and PFS for all patients
PFS單因素分析:LDH(χ2=6.570,P=0.010)和治療模式(χ2=5.949,P=0.015)是影響局部控制的預(yù)后因素。多因素分析:LDH(χ2=3.935,P=0.047)是影響局部控制的獨(dú)立因素(表2)。
全組失訪6例,死亡35例,其中單純放療或放化療組死亡情況:消化道出血2例,心臟病1例,復(fù)發(fā)6例,疾病未控3例,遠(yuǎn)處失敗6例,第二原發(fā)腫瘤1例,肺感染、呼吸衰竭及電解質(zhì)紊亂2例。單純化療組死亡情況:化療后腎衰竭1例,復(fù)發(fā)3例,疾病未控2例,遠(yuǎn)處失敗4例,消化道出血1例,肺感染、呼吸衰竭及電解質(zhì)紊亂3例。
NK/T細(xì)胞淋巴瘤是一種發(fā)病率較低的外周T細(xì)胞淋巴瘤亞型,但在亞洲及拉丁美洲、南美洲比較常見(jiàn)[14-16]。NK/T細(xì)胞淋巴瘤最常見(jiàn)的原發(fā)部位為鼻腔、韋氏環(huán)等上呼吸消化道,還可以累及胃腸、皮膚等,年輕男性多見(jiàn),初診時(shí)患者一般狀態(tài)良好,多數(shù)為早期患者,Ⅲ~Ⅳ期患者少見(jiàn),治療早期以放療為主,晚期以化療為主。本研究結(jié)果顯示,99例早期患者5年OS為61.4%,70例單純放療或放化綜合治療患者5年OS為66.0%,29例單純化療患者5年OS為47.3%,兩組差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(χ2=4.782,P=0.029),所有化療患者中79.3%含左旋門(mén)冬酰胺酶或培門(mén)冬酶。Aviles等[17]對(duì)108例結(jié)外NK/T細(xì)胞淋巴瘤患者行放療和化療聯(lián)合治療后發(fā)現(xiàn),患者的CR率高達(dá)92%,8年OS為86%。Yang等[18]研究發(fā)現(xiàn),結(jié)外NK/T細(xì)胞淋巴瘤早期患者接受單純放療或放化療聯(lián)合治療的預(yù)后明顯好于單純化療的患者。
有研究結(jié)果顯示,早期NK/T細(xì)胞淋巴瘤采用以放療為主的治療可治愈71%的患者[19],確定了放療在早期NK/T細(xì)胞淋巴瘤中的地位。但早期患者5年DFFS仍有25%[20-21],我們的結(jié)果也顯示,即使早期患者仍有23.2%的遠(yuǎn)處失敗,尋找患者中的高危不良預(yù)后因素,給予合適的治療很重要。Wu等[22]研究發(fā)現(xiàn),早期結(jié)外NK/T細(xì)胞淋巴瘤患者中有64.7%存在PTI,且伴有PTI患者預(yù)后差。亓姝楠等[23]研究發(fā)現(xiàn)高原發(fā)腫瘤負(fù)荷患者即局部超腔侵犯患者占54.3%,5年OS為50.2%,5年P(guān)FS為41.8%,而低原發(fā)腫瘤負(fù)荷患者5年生存率為72.1%,5年P(guān)FS生存率為62.5%,兩組差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。Kim等[2]對(duì)114例結(jié)外NK/T細(xì)胞淋巴瘤患者進(jìn)行預(yù)后因素分析時(shí)也發(fā)現(xiàn),局部腫瘤浸潤(rùn)是影響預(yù)后的因素之一。本研究顯示不伴PTI患者與伴有PTI患者5年OS分別為71.5%和55.5%(χ2=4.950,P=0.026),可見(jiàn)PTI是預(yù)后不良因素,這類(lèi)患者預(yù)后更差。
以放療為初治手段的患者首程治療后CR率為55%~100%[24]。Li等[20]研究結(jié)果顯示,首程放療后達(dá)CR患者的5年OS為60%,而治療后未達(dá)CR患者的5年OS為3%,多因素分析顯示,治療后CR率是結(jié)外NK/T細(xì)胞淋巴瘤患者預(yù)后的獨(dú)立影響因素(P<0.001)。我們同樣得到類(lèi)似結(jié)果,單純放療和放化療患者比單純化療患者CR率提高(71.4% vs 41.4%,χ2=7.911,P =0.005),而CR率的提高直接導(dǎo)致患者PFS(92.2% vs 52.4%,χ2=18.417,P=0.000)和OS(84.1% vs 27.6%,χ2=31.566,P=0.000)的提高。
國(guó)際預(yù)后指數(shù)(International Prognostic Index,IPI)用于指導(dǎo)侵襲性淋巴瘤,特別是彌漫大B細(xì)胞淋巴瘤,但其用于NK/T細(xì)胞淋巴瘤的證據(jù)不足,基于IPI評(píng)分后絕大多數(shù)病例被分在低危組[7,25]。韓國(guó)預(yù)后指數(shù)(Korean Prognostic Index,KPI)納入的臨床因素“B癥狀”在大多數(shù)研究中并不是獨(dú)立的預(yù)后因素,且用于建立KPI模型的262例患者中有46%僅接受了單純化療而非目前廣泛認(rèn)可的以放療為主的根治治療[4]。Yang等[25]總結(jié)多中心1 383例患者,得出Nomogram風(fēng)險(xiǎn)模型,通過(guò)內(nèi)部及外部驗(yàn)證證實(shí)更適用于指導(dǎo)我國(guó)的結(jié)外NK/T細(xì)胞淋巴瘤。本研究采用IPI和KPI進(jìn)行評(píng)分后患者分布不均勻,采用中國(guó)醫(yī)學(xué)科學(xué)院腫瘤醫(yī)院的Nomogram模型評(píng)分后分析全組患者,能夠很好地區(qū)分不同預(yù)后的患者,推薦治療前采用Nomogram風(fēng)險(xiǎn)模型進(jìn)行評(píng)分,根據(jù)評(píng)分選擇不同的治療方案可能更合適。
本研究結(jié)果顯示,伴有PTI患者PFS可因出現(xiàn)遠(yuǎn)處失敗更多,OS更差,這就提示對(duì)于局部腫瘤侵犯患者局部放療很重要,加入放療后局部得到控制,要想提高總生存,需要再尋找更合適的高效低毒的全身治療方案,目前造血干細(xì)胞移植可能顯示更好的應(yīng)用前景。本研究2例Ⅱ期患者,1例原發(fā)鼻腔,放化療后7個(gè)月頸淋巴結(jié)復(fù)發(fā),CHOP方案化療2個(gè)周期后行自體干細(xì)胞移植,目前無(wú)瘤生存68個(gè)月。1例原發(fā)韋氏環(huán),放化療后12個(gè)月雙側(cè)腋窩淋巴結(jié)進(jìn)展,EDAP化療5個(gè)周期后行自體干細(xì)胞移植,目前無(wú)瘤生存79個(gè)月。多項(xiàng)研究結(jié)果顯示,自體干細(xì)胞移植對(duì)于晚期及復(fù)發(fā)的NK/T 細(xì)胞淋巴瘤患者在放化療效果不佳的情況下可視為患者的挽救性治療,可以明顯延長(zhǎng)患者的總體生存期[26-28]。
本研究結(jié)果提示早期結(jié)外NK/T細(xì)胞淋巴瘤患者單純放療或放化綜合治療比單純化療療效好。與生存預(yù)后有關(guān)的獨(dú)立預(yù)后因素有LDH和Ann Arbor分期,與局部控制有關(guān)的獨(dú)立預(yù)后因素僅有LDH。建議可應(yīng)用中國(guó)醫(yī)學(xué)科學(xué)院腫瘤醫(yī)院提出的Nomogram預(yù)后風(fēng)險(xiǎn)模型對(duì)初治患者進(jìn)行分組來(lái)選擇合適的治療方案。