劉 宜 平

(四川綿陽(yáng)市中心醫(yī)院血液內(nèi)科 綿陽(yáng) 621000)

血栓性血小板減少性紫癜(TTP)為少見致死性多系統(tǒng)性微血管疾病，發(fā)病率2/100萬～8/100萬，無血漿置換(PE)死亡率可達(dá)90%[1]，有PE后死亡率下降至25%?，F(xiàn)就我院2006年1月～2016年11月30例TTP患者分析病因、比較PE及免疫抑制劑(糖皮質(zhì)激素或環(huán)孢素)聯(lián)合美羅華療效、轉(zhuǎn)歸、隨訪情況。

1 資料與方法

1.1 病例選擇

收集2006年1月～2016年4月綿陽(yáng)市中心醫(yī)院血液內(nèi)科TTP患者30例,均符合《血液病診斷及療效標(biāo)準(zhǔn)》[2]。男12例，女18例，年齡21～68歲(中位年齡43歲)。

1.2 臨床資料收集

觀察患者臨床表現(xiàn)，實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)變化：包括血小板數(shù)(PLT)、乳酸脫氫酶(LDH)、間接膽紅素(IBIL)及外周血破碎RBC計(jì)數(shù)等。

1.3 分組及治療方式

(1)對(duì)照組：新鮮冰凍血漿 20～40 ml/kg×1～2次/天PE，并予潑尼松1 mg·kg-1·d-1。若好轉(zhuǎn)PLT >50×109/L，減少PE頻率(2～3天1次)，PLT及IBIL正常停止PE，繼續(xù)激素減量治療。

(2)環(huán)孢素組:在PE基礎(chǔ)上加用環(huán)孢素，起始量(3～6)mg·kg-1·d-1,分2～3次口服，3個(gè)月后減量，總療程6個(gè)月。

(3)美羅華組：對(duì)照組基礎(chǔ)上，若無感染加美羅華 375mg/m2qw×4次(美羅華在PE后立即輸注減少PE對(duì)其清除)。

對(duì)癥支持:貧血予輸RBC懸液。一般不輸PLT，僅在PLT<10×109/L并嚴(yán)重出血時(shí)輸PLT，有感染或腎衰予相應(yīng)治療，嚴(yán)重抽搐適當(dāng)鎮(zhèn)靜。

1.4 療效判定

《血液病診斷及療效標(biāo)準(zhǔn)》標(biāo)準(zhǔn)：(1)有效：血小板計(jì)數(shù)正常，無臨床癥狀和體征；(2)部分有效：PLT≥50×109/L或較基礎(chǔ)值升高1倍，無臨床癥狀體征；(3)無效：PLT<20×109/L或升幅小于1倍、臨床癥狀加重；(4)復(fù)發(fā)：在完全緩解30天后再次出現(xiàn)TTP臨床表現(xiàn)。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理

2 結(jié)果

2.1 一般資料

30例患者(男12例，女18例)男女比例2∶3，患者年齡21～68歲(中位年齡43歲)。

2.2 臨床表現(xiàn)

典型Moschowitz's五聯(lián)征(血小板減少、神經(jīng)系統(tǒng)癥狀、微血管性溶血、發(fā)熱、腎臟損害)患者6例(20%)，有前3種表現(xiàn)患者18例(60%),30例(100%)均有血小板減少，24例(80%)有神經(jīng)系統(tǒng)表現(xiàn)，23例(76.67%)有微血管性溶血，11例(36.67%)有發(fā)熱，12例(40%)有腎臟損害。

2.3 病因統(tǒng)計(jì)

30例(100%)均急性發(fā)病，5例(16.67%)經(jīng)檢查明確合并自身免疫疾病，3例(10%)合并妊娠，4例(13.33%)合并感染，2例(6.67%)檢查為腫瘤，其余16例(53.33%)不明原因。我院無法開展血漿ADAMTSl3活性及其抑制物水平檢查，僅2例患者同意外送上述檢查，外送2例均為ADAMTSl3活性小于5%，1例抑制物陽(yáng)性。

2.4 治療效果

對(duì)照組4例(26.67%)死亡，環(huán)孢素組1例(16.67%)死亡，美羅華組(100%)全部存活。但3組總有效率之間無明顯統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。

表1 治療效果對(duì)比

組別n治愈有效無效總有效率對(duì)照組1574457.14%環(huán)孢素組641183.33%美羅華組9630100%χ24.229P0.121

2.5 隨訪結(jié)果

除死亡5例，其余25例治愈及有效患者門診隨訪及電話隨訪12個(gè)月，3例隨訪失聯(lián)，有效隨訪22例中1例確診為腫瘤，5例(22.73%)復(fù)發(fā)： 其中對(duì)照組3例(13.64%)復(fù)發(fā)，環(huán)孢素組2例(9.09%)復(fù)發(fā)，均在停用激素或環(huán)孢素后復(fù)發(fā)，復(fù)發(fā)后PE仍有效，3例妊娠患者終止妊娠后未再?gòu)?fù)發(fā)。

3 討論

George報(bào)道TTP男女比例約為1∶2[3]，我院也為女性多見。TTP主要靠臨床表現(xiàn)和檢驗(yàn)指標(biāo)并排除其他血栓性微血管病作出診斷。血漿ADAMTSl3活性測(cè)定是重要的輔助診斷指標(biāo)，但非唯一標(biāo)準(zhǔn)，其活性正常也不能完全排除TTP[4]。但血漿ADAMTS13水平反映病情嚴(yán)重程度，且與疾病轉(zhuǎn)歸存在聯(lián)系[5]。TTP典型表現(xiàn)為Moschowitz,s五聯(lián)征(血小板減少、神經(jīng)系統(tǒng)癥狀、微血管性溶血、發(fā)熱、腎臟損害)，前3種診斷TTP必須具備。我院患者(20%)早期五聯(lián)征同時(shí)出現(xiàn)并不多見，大多患者(60%)以三聯(lián)征為主要表現(xiàn)。臨床表現(xiàn)頻率高低順序?yàn)椋貉“鍦p少、神經(jīng)系統(tǒng)表現(xiàn)、微血管性溶血、腎臟損害、發(fā)熱。急診患者若不明原因有前3種表現(xiàn)需高度警惕TTP[6]。

該病因未完全明了，病理改變?yōu)槲⒀h(huán)廣泛透明血栓形成引起相應(yīng)器官功能障礙，分為遺傳性TTP 和獲得性TTP。前者以ADAMTS13基因突變致酶活性減低缺失致血管性血友病因子(UL-vWF)形成，PLT聚集成微血管血栓。遺傳性及大部分獲得性TTP中ADAMTS13活性均出現(xiàn)重度減低(顯著降低≤5%可確診)，絕大部分獲得性TTP還可檢驗(yàn)出ADAMTS13抑制物(可鑒別遺傳性和獲得性TTP)。獲得性TTP又分為特發(fā)性(占TTP 40%～77%，原因不明)及繼發(fā)性，前者免疫紊亂致產(chǎn)生抗ADAMTSl3自身抗體，后者有繼發(fā)病因(感染、腫瘤、妊娠、自身免疫疾病、藥物、器官移植等)。我院患者有5例(16.67%)經(jīng)查明有自身免疫疾病，3例(10%)合并妊娠，4例(13.33%)合并感染，2例(6.67%)為腫瘤，其余16例(53.33%)不明原因，與馬元等[6]報(bào)道接近。

現(xiàn)該病仍以PE為主要治療方法，在此基礎(chǔ)上聯(lián)合免疫抑制劑(激素或環(huán)孢素)是常用方案，也是特發(fā)性TTP標(biāo)準(zhǔn)療法[7]，但復(fù)發(fā)率較高[8]。美羅華即CD20單抗，可快速清除循環(huán)的B淋巴細(xì)胞減少ADAMTSl3自身抗體治療TTP，可明顯縮短緩解所需時(shí)間，減少?gòu)?fù)發(fā)率，無嚴(yán)重不良反應(yīng)。本研究中美羅華組全部存活，復(fù)發(fā)率較低，治療效果高于另兩組，但3組效果之間無明顯統(tǒng)計(jì)學(xué)差異，不排除例數(shù)過少有偏差，有待大樣本研究，復(fù)發(fā)后PE仍有效。其余方法如重組ADAMTSl3、VwF抑制劑、血小板GPIb-ct抑制劑等尚在實(shí)驗(yàn)中。

TTP患者常因復(fù)雜多樣的表現(xiàn)收治到不同科室，如未及時(shí)診斷并行PE治療會(huì)嚴(yán)重影響療效，甚至死亡，故早診斷早予PE是降低高死亡率的關(guān)鍵。PE聯(lián)合激素及美羅華比PE聯(lián)合激素或環(huán)孢素的療效稍好，但該病易復(fù)發(fā)，維持治療或控制原發(fā)病是關(guān)鍵，美羅華對(duì)降低復(fù)發(fā)率有一定的幫助。