李 長 黃朝興

(溫州醫(yī)科大學(xué)附屬蒼南醫(yī)院腎內(nèi)科 溫州 325800)

中大分子毒素物質(zhì)在體內(nèi)的蓄積是導(dǎo)致維持性血液透析(Maintenance hemodialysis,MHD)患者遠(yuǎn)期并發(fā)癥風(fēng)險(xiǎn)增高的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。如何更好地清除中大分子毒素，減少并發(fā)癥，提高患者生活質(zhì)量，延長患者生存期是所有長期從事血液凈化醫(yī)護(hù)人員面臨的問題。本研究根據(jù)血液凈化原理，分別采用血液透析(HD)、血液透析+血液透析濾過(HD+HDF)及血液透析+序貫血液透析-血液灌流(HD+HP)3種血液凈化方式，觀察比較對(duì)β2-微球蛋白、全段甲狀旁腺激素和成纖維細(xì)胞生長因子23等中大分子毒素物質(zhì)的清除效果。

1 資料與方法

1.1 一般資料

2011年5月～2015年6月在溫州醫(yī)科大學(xué)附屬蒼南醫(yī)院血透室行維持性血液透析(MHD) 的慢性腎衰竭患者75例入選本研究，所有患者符合以下條件：年齡18～80歲；每周3次規(guī)律血液透析且透析時(shí)間≥6個(gè)月、充分透析(Kt/V>1.2，URR>65%)、病情平穩(wěn)、6個(gè)月內(nèi)無手術(shù)史及感染、心血管事件和腦卒中發(fā)生。排除骨化三醇沖擊治療及(或)使用糖皮質(zhì)激素。所有患者均自愿參與研究且簽署知情同意書。隨機(jī)分為3組：血液透析 (HD) 組、血液透析+血液透析濾過 (HD+HDF)組和血液透析+血液灌流(HD+HP)組，每組各25例?；A(chǔ)疾病：慢性腎小球腎炎 30例，糖尿病腎病18 例，高血壓腎損害14例，多囊腎7例，梗阻性腎病3例，其他3例。HD組：男性16例，女性9例，年齡20～73歲，平均為(59.00±13.96)歲，透析時(shí)間22～73個(gè)月，平均(46.24±15.85)個(gè)月；HD+HDF組：男性17例，女性8例，年齡22～76歲，平均為(58.76±11.93)歲，透析時(shí)間26～74個(gè)月，平均(46.16±15.25)個(gè)月；HD+HP組：男性16例，女性9例，年齡21～69歲，平均為(58.48±12.43)歲，透析時(shí)間20～71個(gè)月，平均(46.00±16.01)個(gè)月。

1.2 方法

基礎(chǔ)治療：對(duì)所有患者均要求嚴(yán)格低磷飲食、口服碳酸鈣或醋酸鈣控制血磷?？刂圃l(fā)病(血糖、血壓等)、防治并發(fā)癥(貧血、繼發(fā)性甲狀旁腺功能亢進(jìn)等)；保證透析充分(Kt/V>1.2，URR>65%)。

血液凈化方案：

(1)HD組：HD每周3次，每次治療時(shí)間4 h，血液流速250～300ml/min，碳酸氫鹽透析液(Ca2+1.5mmol/L)流速500ml/min，采用聚砜膜F16透析器(威高)，F(xiàn)resenius 4008S透析機(jī)；

(2)HD+HDF組：HD每周2次(模式和方法同HD組)，HDF每周1次，治療時(shí)間4h，血液流速250～300ml/min，透析液流速500ml/min，采用聚砜膜F60S血液透析濾過器(費(fèi)森尤斯)，F(xiàn)resenius 4008S透析機(jī)，前補(bǔ)液方式，置換液量30L～35L；

(3)HD+HP組：HD每周3次(模式和方法同HD組)，HP每周1次，先行HD治療2h，血液流速250～300ml/min，透析液流速500ml/min，后繼續(xù)行HP治療2h，使用預(yù)沖好的健帆牌樹脂型灌流器HA130(灌流器串聯(lián)于透析器之前)，血液流速250ml/min，F(xiàn)resenius 4008S透析機(jī)。

3組均治療12周。

1.3 觀察指標(biāo)

血清鈣、磷、β2-MG、FGF-23和iPTH的測(cè)定：3組患者在血液凈化治療前及治療12周后分別抽取空腹下肘靜脈血液5ml送檢，離心留取血清，血清FGF-23樣本在零下80℃冰箱內(nèi)保存一起檢測(cè)，其余檢測(cè)指標(biāo)均及時(shí)檢測(cè)，操作嚴(yán)格按說明書進(jìn)行[3]。其中血鈣(Ca)和血磷(P)均采用日立7600全自動(dòng)生化儀檢測(cè)；血清β2-微球蛋白(β2-MG)采用膠乳增強(qiáng)免疫比濁法檢測(cè)，試劑由美康生物科技股份有限公司提供；血清甲狀旁腺激素采用化學(xué)發(fā)光法(西門子，試劑由寧波海爾施公司提供)檢測(cè)；血清FGF-23采用酶聯(lián)免疫吸附法檢測(cè)，試劑由上海易利生物科技有限公司提供。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

2 結(jié)果

2.1 3組患者的一般資料

所有觀察對(duì)象均完成12周的血液凈化治療，研究過程中無退出病例。3組患者性別、年齡、透析齡、Kt/V、基礎(chǔ)疾病的比較均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，P>0.05，具有可比性，見表1。

表1 3組一般資料比較

組別性別(例)男女年齡(歲)透析齡 (月)Kt/V基礎(chǔ)疾病(例)慢性腎炎糖尿病腎病高血壓腎病多囊腎梗阻性腎病其他HD組16959.00±13.9646.24±15.851.55±0.221155211HD+HDF組17858.76±11.9346.16±15.251.53±0.261064311HD+HP組16958.48±12.4346.00±16.011.58±0.23975211統(tǒng)計(jì)量F=0.118F=0.010F=0.002F=0.286F=0.962P值P>0.05P>0.05P>0.05P>0.05P>0.05

2.2 血Hb、Alb、BUN、Scr、Ca、P、iPTH、FGF23和β2-MG的變化

3組治療前的各指標(biāo)水平比較，P>0.05。與治療前比較，HD組治療后的各指標(biāo)水平均無明顯變化，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)；與治療前比較，HD+HDF組和HD+HP組的治療后BuN、Scr、P、iPTH、FGF23和β2-MG的水平均明顯降低，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。與HD組比較，HD+HDF組和HD+HP組的治療后BuN、Scr、P、iPTH、FGF23和β2-MG的水平均較低，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)；與HD+HDF組比較，HD+HP組治療后P、iPTH、FGF23和β2-MG的水平均較低，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，見表2～3。

組別Hb(g/L)Alb(g/L)BUN(mmol/L)Scr(umol/L)治療前治療后治療前治療后治療前治療后治療前治療后HD104.2±5.2104.6±4.438.6±1.838.5±1.723.2±2.723.2±1.2953.9±138.6941.4±74.8HD+HDF104.7±4.2105.6±3.738.3±1.738.4±1.723.9±2.219.4±1.1*#949.8±126.1826.1±87.7*#HD+HP105.6±5.1106.1±4.838.7±1.738.8±1.723.6±2.120.8±1.4*#965.9±133.8864.40±108.12*#

注：*與組內(nèi)治療前比較，P<0.05；#與HD組比較，P<0.05。

組別Ca(mmol/L)P(mmol/L)iPTH(ng/L)FGF23(pg/ml)β2-MG(mg/L)治療前治療后治療前治療后治療前治療后治療前治療后治療前治療后HD2.27±0.142.28±0.141.93±0.091.90±0.15406.01±8.81406.42±8.36859.56±46.41858.48±43.4530.04±2.3630.02±2.15HD+HDF2.29±0.132.30±0.121.93±0.171.70±0.08*#401.64±13.22343.86±11.09*#857.24±48.35702.64±42.23*#29.99±2.1422.87±1.96*#HD+HP2.30±0.132.31±0.121.94±0.191.63±0.07*#△399.41±27.61253.10±9.26*#△862.52±49.77621.42±38.02*#△30.09±2.2216.74±1.82*#△

注：*與組內(nèi)治療前比較，P<0.05；#與HD組比較，P<0.05；△與HD+HDF組比較，P<0.05。

3 討論

尿毒癥患者腎臟排泄功能嚴(yán)重受損后出現(xiàn)代謝紊亂，導(dǎo)致體內(nèi)多種毒素及代謝廢物蓄積，其中血肌酐、尿素氮和尿酸等小分子毒素可以通過常規(guī)血液透析清除，但中大分子毒素(分子量>5KD)不能被常規(guī)血液透析清除。甲狀旁腺激素和β2-微球蛋白作為經(jīng)典的中大分子毒素物質(zhì)，分別與MHD患者繼發(fā)性甲狀旁腺功能亢進(jìn)和透析相關(guān)淀粉樣變并發(fā)癥相關(guān)。FGF-23是新近發(fā)現(xiàn)的一種新型調(diào)節(jié)磷代謝的細(xì)胞因子，對(duì)于維持機(jī)體正常的血磷濃度具有十分重要的意義。FGF-23主要由腎臟排泄，血磷及活性維生素D3是其直接刺激因子。近來研究發(fā)現(xiàn)，慢性腎功能不全中晚期及MHD患者的血FGF-23濃度是正常人群的10倍～1000倍，F(xiàn)GF-23與繼發(fā)性甲狀旁腺功能亢進(jìn)、骨代謝異常、軟組織鈣化等病理生理改變有關(guān)，是透析患者死亡的獨(dú)立危險(xiǎn)因素[1]。FGF-23的分子量為 32KDa，屬于中大分子物質(zhì)。因此，如何清除尿毒癥患者體內(nèi)這些中大分子毒素對(duì)改善患者的生活質(zhì)量及預(yù)后十分重要。

血液透析濾過是早已成熟的和最常采用的的血液凈化方法之一，主要通過對(duì)流作用清除血液中的大中分子物質(zhì)[2]。血液灌流則是通過灌流器中吸附劑非特異性吸附原理達(dá)到吸附中大分子物質(zhì), 目前主要用于搶救急性藥物和毒物中毒、重癥感染等急性危重病癥。但是也有研究顯示，HP用于維持性血液透析患者，可有助于改善MHD患者的血脂代謝紊亂, 減輕炎性反應(yīng)及周圍神經(jīng)病變、瘙癢、心包炎等癥狀, 減少心血管并發(fā)癥[3]。有研究[4～5]顯示：HDF及HP 對(duì)MHD患者血清 FGF-23等中大分子物質(zhì)均有較好的清除效果。本研究不僅證實(shí)HDF和HP均具有較好清除β2-MG、iPTH、FGF-23等中大分子毒素的效果。而且我們證實(shí)，與HD+HDF組比較，HD+HP能更好清除β2-MG、iPTH、FGF-23等中大分子毒素，這與宋依奎[6]和鄧岱[7]的研究結(jié)果一致。在本研究中，使用一次性樹脂型灌流器HA130治療無熱原反應(yīng)，生物相容性好，對(duì)患者睡眠障礙及皮膚瘙癢等癥狀有一定程度減輕，對(duì)血清白蛋白無明顯影響，表明HP治療安全性高，并且可以充分凈化內(nèi)環(huán)境，改善生活質(zhì)量。

本研究中，所有患者均在嚴(yán)格控制飲食、口服碳酸鈣或醋酸鈣控制血磷的基礎(chǔ)上進(jìn)行規(guī)律血液透析，所有研究對(duì)象的Kt/V均>1.2，由此可說明患者透析充分，并可排除透析不充分所引起的高磷血癥因素。HD組血磷、β2-MG、iPTH和FGF-23水平較治療前無明顯改善，表明常規(guī)血液透析均難以有效清除血磷及中大分子毒素。而HD+HDF組和HD+HP組不僅可較好清除β2-MG、iPTH、FGF-23等中大分子毒素，也可有效降低患者血磷等小分子毒素，3組為何出現(xiàn)此差異呢？有學(xué)者認(rèn)為可能是磷在血循環(huán)中可被水分子所包裹環(huán)繞，致使其類似于中分子，此外，磷清除與超濾系數(shù)無關(guān)，由此可能導(dǎo)致HD組清除血磷效果不佳。亦有學(xué)者認(rèn)為：細(xì)胞內(nèi)磷彌散至細(xì)胞外需要一定的時(shí)間，且磷在血中能與蛋白等其他有形成分結(jié)合成大分子復(fù)合物而不易被清除[8]。此外，患者經(jīng)治療后，血磷濃度快速下降可能還與iPTH、FGF-23下降有關(guān)，其將導(dǎo)致患者骨吸收降低，從而致使磷釋放減少。本研究中，血鈣治療前后無明顯變化，而血磷治療后出現(xiàn)明顯下降，因此鈣磷乘積也因此而下降，從而可有效避免患者發(fā)生轉(zhuǎn)移性鈣化風(fēng)險(xiǎn)。

在本研究期內(nèi)，各組均無病例退出，在12周的觀察期未出現(xiàn)相關(guān)并發(fā)癥如過敏反應(yīng)、感染和營養(yǎng)不良等。鑒于本研究觀察時(shí)間比較短和研究對(duì)象少，故需進(jìn)一步延長觀察時(shí)間及增加研究對(duì)象，以了解采用序貫血液透析-血液灌流的長期療效及安全性。

綜上所述，采用序貫血液透析-血液灌流，不僅可以與血液透析濾過一樣有效地清除尿毒癥患者的中大分子毒素，且其清除效率更有優(yōu)勢(shì)，與血液透析濾過比較其價(jià)格較低，值得進(jìn)一步研究應(yīng)用。對(duì)于MHD患者，在常規(guī)血液透析治療時(shí)，特別是中大分子毒素在體內(nèi)蓄積較多時(shí)，需定期行血液透析濾過或血液透析聯(lián)合血液灌流治療，從而可能減少遠(yuǎn)期并發(fā)癥的發(fā)生，提高生存率和生活質(zhì)量。