周毅新

（河南中醫(yī)藥大學(xué)第一附屬醫(yī)院藥學(xué)部，河南 鄭州 450000）

研究發(fā)現(xiàn)，人體若長期處于高血脂狀態(tài)，容易發(fā)生血管粥樣硬化、腦梗死等癥，嚴(yán)重危害人們的生理健康及日常生活[1]。辛伐他汀可有效降低血脂水平，預(yù)防血管粥樣硬化，故臨床常用于治療高脂血癥、冠心病等[2]。為了解辛伐他汀的藥代動力學(xué)特征及用藥安全性，給臨床合理用藥提供有效的參考依據(jù)，本文采用液相色譜-質(zhì)譜聯(lián)用法（HPLC-MS/MS）開展研究，報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取24名健康志愿者作為研究對象，經(jīng)實(shí)驗(yàn)室檢查、體格檢查正常，無心、肺、肝、腎等臟器功能異常，健康狀況良好；近2周及試驗(yàn)過程中不得攝入其他藥物、煙、酒及任何含有咖啡因的食品。按隨機(jī)數(shù)字表法分為A、B兩組，各12例。A組男6例，女6例，年齡18～30歲，平均年齡（26.87±10.46）歲，平均體質(zhì)量（71.65±3.65）kg；B組男6例，女6例，年齡18～29歲，平均年齡（25.09±9.57）歲，平均體質(zhì)量（70.92±4.08）。兩組性別、年齡等一般資料比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05），具有可比性。本研究通過本院倫理委員會批準(zhǔn)，受試者對本研究內(nèi)容知情并自愿簽署知情同意書。

1.2 方法

1.2.1 給藥方法A組口服辛伐他汀受試制劑，劑量40 mg。B組口服辛伐他汀參比制劑，劑量40 mg。兩組在服藥前禁食10 h，均于受試當(dāng)日早晨，以溫水送服藥物，用藥后4 h、10 h進(jìn)食標(biāo)準(zhǔn)餐。用藥前及用藥后 0.5 h、1 h、2 h、3 h、5 h、7 h、9 h、14 h，分別采集靜脈血，以抗凝試管保存，離心后分離下層血漿，置于零下70℃冰箱中保存，待檢。

1.2.2 檢測方法選用儀器：1100型高效液相色譜儀（Agilent公司）、API4000型質(zhì)譜儀、16 G高速離心機(jī)（TCL）、分析天平、藥代動力學(xué)程序等。

藥品：辛伐他汀受試制劑為辛伐他汀片（上海信誼萬象藥業(yè)股份有限公司，國藥準(zhǔn)字：H19980055，規(guī)格：20 mg/片）；參比制劑為辛伐他汀片（杭州默沙東制藥有限公司，國藥準(zhǔn)字H19990366，規(guī)格：20 mg/片）。內(nèi)標(biāo)物洛伐他汀、辛伐他汀對照品均由中國藥品生物制品檢定所提供。實(shí)驗(yàn)用水為純凈水，乙腈、甲酸為色譜純。

血藥濃度檢測：①色譜條件。50 mm×21 mm色譜分析柱（3.5 μm），流動相為0.5%的甲酸水溶液：乙腈=30∶70。進(jìn)樣量10 μL，流速0.2 mL/min，等度洗脫，溫度20℃。②質(zhì)譜條件。離子源為ESI源，正離子電離模式，檢測方式為多反應(yīng)監(jiān)測（MRM），監(jiān)測離子對為辛伐他汀m/z 419.3/199.2，內(nèi)標(biāo)洛伐他汀離子對為m/z 405.3/285.2。③樣品處理。在100 μL血漿中加入乙腈（100 μL）、內(nèi)標(biāo)溶液（200 μL），混合 20 s 后離心 10 min，取 10 μL上清液滴入進(jìn)樣器，做HPLC-MS/MS分析，記錄并觀察色譜圖。

1.2.3 藥代動力學(xué)模型以辛伐他汀血藥濃度數(shù)據(jù)為基礎(chǔ)，運(yùn)用非線性混合效應(yīng)模型（NONMEM）程序建立藥代動力學(xué)模型。考察具有一級消除特征的單室及雙室模型，觀察二者擬合情況及目標(biāo)函數(shù)（OFV），擇優(yōu)選取。運(yùn)用Bayesian分析法計算出每名受試者的藥代動力學(xué)參數(shù)，包括藥峰濃度（Cmax）、達(dá)峰時間（tmax）、末端消除半衰期（t1/2）、藥-時曲線下面積（AUC0-14h）、AUC0-∞。

1.3 觀察指標(biāo)

比較兩組主要藥代動力學(xué)參數(shù)、生物利用度及不良反應(yīng)發(fā)生情況。

1.4 統(tǒng)計學(xué)方法

運(yùn)用SPSS 20.0軟件處理數(shù)據(jù)，計數(shù)資料以百分?jǐn)?shù)（%）表示，采用χ2檢驗(yàn)，計量資料以“±s”表示，采用t檢驗(yàn)，P＜0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組藥代動力學(xué)參數(shù)比較

兩組各項(xiàng)藥代動力學(xué)參數(shù)比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05）。見表1。

表1 兩組藥代動力學(xué)參數(shù)比較

2.2 兩組生物利用度比較

根據(jù)生物利用度計算公式，計算出A組的生物利用度為（98.80±1.54）%，B組為（97.91±2.31）%，組間比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義（t=0.084，P＞0.05）。

2.3 兩組藥物不良反應(yīng)情況比較

A組發(fā)生嘔吐1例，不良反應(yīng)發(fā)生率為8.33%；B組發(fā)生嘔吐、關(guān)節(jié)痛各1例，不良反應(yīng)發(fā)生率為16.67%，兩組不良反應(yīng)發(fā)生率比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（χ2=3.180，P＞0.05）。癥狀均較輕微，且為一過性反應(yīng)，未作特殊處理。

3 討論

3.1 藥理作用

HMG-COA還原酶即3-羥基-3-甲基戊二酸單酰輔酶A還原酶，是肝細(xì)胞合成膽固醇所不可或缺的限速酶。辛伐他汀是由土曲霉素酵解產(chǎn)物合成的衍生物，能抑制HMG-COA還原酶，減少膽固醇的合成[3]。辛伐他汀能夠有效調(diào)低血液中的三酰甘油、總膽固醇、低密度脂蛋白膽固醇水平，調(diào)高高密度脂蛋白膽固醇水平。有動物實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，辛伐他汀可有效降低高脂血癥家兔血清及肝臟中的膽固醇、極低密度脂蛋白膽固醇、低密度脂蛋白膽固醇濃度[4]。說明辛伐他汀的調(diào)脂效果確切，臨床常用于治療冠心病、高膽固醇血癥等與脂質(zhì)代謝異常相關(guān)疾病。

3.2 藥代動力學(xué)特征

辛伐他汀經(jīng)口服給藥吸收良好，并且對肝臟具有高度的選擇性，給藥后在肝臟中的濃度要明顯高于其他器官組織。辛伐他汀口服給藥后主要作用于肝臟組織，然后經(jīng)膽汁排泄[5]。研究顯示[6]，95%以上經(jīng)口服的辛伐他汀都會與血漿蛋白結(jié)合。在本次研究中，對兩個制藥公司生產(chǎn)的辛伐他汀片進(jìn)行了藥代動力學(xué)分析，結(jié)果顯示兩組的主要藥代動力學(xué)參數(shù)比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05）。與國內(nèi)多篇文獻(xiàn)報道結(jié)論基本相符[7-8]。說明這兩種制劑的辛伐他汀在健康人群中的藥代動力學(xué)情況接近，二者具有生物等效性。兩組的生物利用度分別為（98.80±25.54）%和（97.91±26.31）%，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05）。由此可見辛伐他汀經(jīng)口服給藥吸收良好，生物利用度較高。

3.3 不良反應(yīng)

由于辛伐他汀主要作用于肝臟細(xì)胞，所以其藥物不良反應(yīng)主要表現(xiàn)為肝臟毒性，尤其是需要長期用藥的患者，臨床更要做好肝功能監(jiān)測。除肝臟毒性以外，辛伐他汀的不良反應(yīng)還見于泌尿系統(tǒng)、神經(jīng)肌肉系統(tǒng)、皮膚、消化系統(tǒng)、呼吸系統(tǒng)等，如惡心嘔吐、過敏、腹痛、便秘、血小板減少、關(guān)節(jié)痛、發(fā)燒等[9-10]。本研究結(jié)果顯示，兩組在用藥期間有患者出現(xiàn)惡心、關(guān)節(jié)痛，但癥狀均較輕微，且為一過性反應(yīng)，未見明顯的肝臟不良反應(yīng)，說明辛伐他汀具有較好的安全性。本研究選取的樣本量較小，需加大樣本量進(jìn)一步研究。

綜上所述，辛伐他汀經(jīng)口服給藥吸收良好，生物利用度較高，安全性好。