杜 君， 楊益挺， 劉艷群， 畢曉瑩， 陶 沂， 肇 博

抗Hu抗體相關(guān)副腫瘤綜合征(Hu-PNS)是指抗Hu抗體陽性的副腫瘤綜合征(PNS)，最多見于小細(xì)胞肺癌。副腫瘤性周圍神經(jīng)病(PPN)是較常見的副腫瘤綜合征類型。腫瘤伴發(fā)的低鈉血癥以小細(xì)胞肺癌最多見?，F(xiàn)就我院收治的首發(fā)癥狀為副腫瘤性周圍神經(jīng)病、低鈉血癥的抗Hu抗體陽性的復(fù)合性小細(xì)胞肺癌一例報(bào)道如下。

1 臨床資料

患者，男性，61歲，因“四肢酸痛乏力2 m，吞咽困難1 m，四肢麻木15 d”于2017年10月9日入院?；颊呷朐呵? m無明顯誘因出現(xiàn)活動后雙前臂酸痛、乏力，休息可緩解。1.5 m前出現(xiàn)聲音嘶啞，逐漸出現(xiàn)四肢酸痛，遠(yuǎn)端為甚。1 m前吞咽困難、飲水嗆咳，食欲下降、小便費(fèi)力、尿量少、便秘、睡眠差。15 d前出現(xiàn)雙手、雙足持續(xù)麻木。近6 m體重下降10 kg。有吸煙史，既往史、家族史無特殊。入院查體：血壓158/98 mmHg。神志清楚，構(gòu)音障礙，雙側(cè)軟腭動度減弱，雙側(cè)咽反射減退。四肢肌張力降低、肌力5級，雙側(cè)共濟(jì)運(yùn)動協(xié)調(diào)。四肢深感覺未見異常，四肢套樣痛刺覺減退。四肢腱反射減退。雙側(cè)病理征陰性。全身皮膚泌汗正常。立臥位血壓未見異常。

輔助檢查：血常規(guī)、尿糞常規(guī)、肝腎功、甲狀腺功能、血?dú)?、空腹血糖、糖化血紅蛋白、葉酸、B族維生素、肌酶譜、免疫球蛋白、抗核抗體、抗中性粒細(xì)胞胞漿抗體、消化道腫瘤、前列腺癌指標(biāo)均未見明顯異常。生化：血鈉128 mmol/L，血氯94 mmol/L，神經(jīng)元特異性烯醇化酶(NSE)36.75 μg/L(0～20 μg/L)。胃泌素釋放肽前體(ProGRP)：133.53 pg/ml(<70 pg/ml)。腦脊液：壓力：100 mmH2O，無色透明，細(xì)胞總數(shù)：5×106/L，有核細(xì)胞數(shù)：2×106/L，氯：114 mmol/L(正常值120～132 mmol/L)，葡萄糖：4.0 mmol/L，蛋白：1.36 g/L(正常值0.15～0.45 g/L)，潘氏試驗(yàn)()。

肌電圖：運(yùn)動及感覺神經(jīng)未見明顯異常。F波未見異常。被檢肌(舌肌、胸鎖乳突肌)未見異常。重復(fù)電刺激陰性。頭部MRI平掃+增強(qiáng)：兩側(cè)枕葉腔梗灶。

入院后初步考慮吉蘭-巴雷綜合征(GBS)可能，副腫瘤綜合征待排。于2017年10月9日予丙球20 g qd×5 d，甲潑尼龍120 mg qd×3 d、40 mg qd×5 d治療，輔以B族維生素營養(yǎng)神經(jīng)，限水、補(bǔ)鈉，四肢麻木、腹脹、小便費(fèi)力、便秘、睡眠好轉(zhuǎn)。多次復(fù)查電解質(zhì)均提示中度低鈉低氯。頸椎MRI平掃+增強(qiáng)：C7椎體片狀異常強(qiáng)化灶，左頸部多發(fā)腫大淋巴結(jié)，轉(zhuǎn)移可能。胸部CT平掃(2017年10月11日)提示右下背段軟組織影，遂行胸部CT平掃+增強(qiáng)(2017年10月13日)： 右下肺肺癌伴縱膈淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移可能。 行全身PET-CT(2017年10月16日，見圖1)：右下肺背段肺癌伴左頸根部、左鎖骨區(qū)、縱膈多發(fā)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移。左側(cè)頸部淋巴結(jié)活檢，免疫組化標(biāo)記結(jié)果：CAM5.2(部分+)、TTF1(+)、EMA(少部分+)、CD56(部分+)、β-Tub(+)、P53(90%)、Ki-67(90%)。病理結(jié)果：轉(zhuǎn)移性神經(jīng)內(nèi)分泌癌，傾向于轉(zhuǎn)移性肺大細(xì)胞伴小細(xì)胞癌。血副腫瘤相關(guān)抗體：抗Hu抗體陽性(1∶10)。最終診斷：(1)肺癌(復(fù)合性小細(xì)胞癌)；(2)副腫瘤性周圍神經(jīng)??；(3)低鈉低氯血癥。遂轉(zhuǎn)入呼吸內(nèi)科進(jìn)一步治療。

圖1 A：胸部CT示右下肺背段肺癌、縱膈腫大淋巴結(jié)；B：PET-CT示左頸根部、左鎖骨區(qū)、縱膈多發(fā)腫大淋巴結(jié)

2 討 論

副腫瘤綜合征即惡性腫瘤的遠(yuǎn)隔效應(yīng)。副腫瘤性周圍神經(jīng)病(PPN)是其累及周圍神經(jīng)系統(tǒng)的表現(xiàn)，表現(xiàn)為感覺、運(yùn)動、自主神經(jīng)受累，三者可相互重疊。PPN易誤診為GBS、慢性炎癥性脫髓鞘性多發(fā)性神經(jīng)病(CIDP)。部分GBS、CIDP患者亦合并惡性腫瘤。85%的Hu-PNS見于肺癌，主要是小細(xì)胞肺癌(SCLC)[1]。Hu-PNS引起的神經(jīng)癥狀較重，長期預(yù)后差?？笻u抗體的致病機(jī)制目前普遍認(rèn)為主要與自身免疫反應(yīng)相關(guān)。腫瘤細(xì)胞表達(dá)的Hu抗原，刺激機(jī)體產(chǎn)生抗Hu抗體，抗Hu抗體與神經(jīng)細(xì)胞表達(dá)的抗原交叉反應(yīng)，導(dǎo)致神經(jīng)細(xì)胞不可逆損傷[2]。Jongste等[3]發(fā)現(xiàn)Hu-PNS患者腦脊液中CD4+、CD8+T淋巴細(xì)胞較對照組明顯升高，B淋巴細(xì)胞輕度升高。Zhang等[4]發(fā)現(xiàn)Hu-PNS的小細(xì)胞肺癌患者外周血T淋巴細(xì)胞及其亞群較不伴PNS的小細(xì)胞肺癌患者增多，提示T細(xì)胞介導(dǎo)的細(xì)胞免疫在Hu-PNS中起主要作用。

本例患者中年男性，有吸煙史。亞急性起病，主要表現(xiàn)為腦神經(jīng)、感覺神經(jīng)、自主神經(jīng)功能障礙。查體構(gòu)音障礙，雙側(cè)咽反射減退，四肢肌張力降低、套樣感覺障礙、腱反射減退，腦脊液提示蛋白細(xì)胞分離。首先需考慮GBS，但GBS多有前驅(qū)感染史，表現(xiàn)為對稱性的四肢無力，可累及腦神經(jīng)，伴有感覺、自主神經(jīng)功能障礙。且該患者肌電圖未見周圍神經(jīng)脫髓鞘證據(jù)，不符合GBS電生理表現(xiàn)?；颊呦菝黠@，入院NSE、pro-GRP明顯升高，提示小細(xì)胞肺癌可能。全身PET-CT提示肺癌，淋巴結(jié)活檢證實(shí)為復(fù)合性小細(xì)胞癌轉(zhuǎn)移，血抗Hu抗體陽性，依據(jù)Graus診斷標(biāo)準(zhǔn)[5]，明確診斷為PNS。治療包括免疫及抗腫瘤治療；前者包括靜脈注射丙種球蛋白(IVIg)、激素、血漿置換。Beukeaar等[6]總結(jié)Hu-PNS對免疫治療效果欠佳，而抗腫瘤治療可能有效。本例患者經(jīng)IVIg聯(lián)合激素治療，感覺及自主神經(jīng)癥狀短期內(nèi)好轉(zhuǎn)，長期預(yù)后需繼續(xù)隨訪。

低鈉血癥是SCLC的常見并發(fā)癥，84%的患者為輕度低鈉血癥[7]。低鈉血癥主要與腫瘤并發(fā)的抗利尿激素分泌異常綜合征相關(guān)，其他如顱內(nèi)轉(zhuǎn)移灶所致的腦耗鹽綜合征、治療因素。Hansen等[8]發(fā)現(xiàn)小細(xì)胞肺癌患者經(jīng)兩次以上化療，血鈉未回復(fù)正常值，多提示預(yù)后較差。國內(nèi)馬芳等[9]學(xué)者亦發(fā)現(xiàn)小細(xì)胞肺癌合并低鈉血癥者，其中位生存期明顯下降，經(jīng)治療血鈉未恢復(fù)者預(yù)后差。本例患者行頭部MRI平掃+增強(qiáng)未見病灶，考慮為腫瘤伴發(fā)的抗利尿激素分泌異常綜合征所致。經(jīng)限水、補(bǔ)鈉治療，持續(xù)中度低鈉血癥，其預(yù)后需繼續(xù)隨訪。

首發(fā)癥狀為PPN、低鈉血癥的抗Hu-抗體陽性的小細(xì)胞肺癌，目前國內(nèi)較少報(bào)道。臨床考慮周圍神經(jīng)病時(shí)，需警惕副腫瘤綜合征可能；若合并難以糾正的低鈉血癥，更需考慮腫瘤可能。可行副腫瘤相關(guān)抗體、腫瘤標(biāo)記物、影像學(xué)檢查以篩查腫瘤。